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JAIDS获得的免疫缺陷综合症杂志在印刷前发布
从http://journals.lww.com/jaids下载lbmeglfgh5gub5gub5fwzkblaba4mgfz5lgruzvpamcudzs4y5bsvzvzv wi2twdy1ndisdaxua4n3o1uqh7xa/xhhve18gosqd/krmp+979ijzbcrxtd980apfksd0dh7xmentj3+o0yy+o0yy+tey+tey = on 01/12/2 024
CDKL5缺乏障碍小鼠模型中的心脏功能和结构异常
摘要：CDKL5（Cyclin依赖性激酶样5）缺陷障碍（CDD）是一种严重的神经性疾病，主要影响女孩，这些疾病是X-C-连接CDKL5基因突变的杂合子。CDKL5基因中的突变导致缺乏CDKL5蛋白表达或功能，并引起许多临床特征，包括早发作性癫痫发作，明显的低位症，自闭症特征，胃肠道问题和严重的神经发育障碍。CDD的小鼠模型概括了CDD症状的几个方面，包括认知障碍，运动量和类似自闭症的特征，并且对于剖析CDKL5在大脑发育和功能中的作用非常有用。但是，我们目前对CDKL5功能在其他器官/组织中的功能的了解仍然非常有限，从而减少了广谱干预的可能性。在这里，第一次，我们报告了杂合CDKL5 +/ - 雌性小鼠中心脏功能/结构改变的存在。我们发现CDKL5 +/ - 小鼠中延长的QT间隔（校正心率，QTC）和心率增加。这些变化与副交感神经对心脏以及SCN5A和HCN4电压门控通道的表达相关。有趣的是，CDKL5 +/ - 心脏显示出增加的纤维化，间隙连接组织的改变，连接蛋白43表达，线粒体功能障碍和ROS产生增加。一起，这些发现不仅有助于我们对CDKL5在心脏结构/功能中的作用的理解，而且还记录了一种新型的临床前表型，以进行未来的治疗研究。
BRCA1缺乏成熟的CD8+ T淋巴细胞会损害抗肿瘤免疫
BRCA1种系突变的抽象女性大约有80％的终身患乳腺癌的机会。虽然已经对BRCA1的肿瘤抑制剂功能进行了广泛的研究，但尚不清楚非胸细胞细胞中BRCA1缺乏是否也会导致肿瘤发生。在这里，我们报告成熟T淋巴细胞中的小鼠BRCA1敲除（KO）损害了宿主对移植的合成小鼠乳腺肿瘤的抗肿瘤免疫反应。t细胞的产物转移进一步证实了BRCA1 KO对抗肿瘤适应性免疫的CD8 + T细胞中的影响。t细胞特异性的BRCA1 KO小鼠的总CD8 +较少，精疲力尽，细胞毒性减少和记忆肿瘤浸润的T细胞群体减少。与临床前数据一致，与年龄匹配的对照组相比，循环CD8 +淋巴细胞的循环CD8 +淋巴细胞的丰度低。因此，我们的发现支持以下观点：自适应免疫中的BRCA1缺乏可能有助于BRCA1相关的肿瘤发生。我们还建议预防自适应免疫力可以降低高危妇女的癌症发生率。
Glut1 缺乏症基金会科学会议摘要 2022 年 7 月 11 日至 12 日
Glut1 缺乏综合症 - 科学和临床概述 Jörg Klepper 教授 1991 年，De Vivo 博士描述了第一位 Glut1 患者，他们找到了一种使用生酮饮食来诊断和治疗患者的方法。从那时起，关于这种转运蛋白和这种疾病的信息量取得了重大进展。这种疾病的症状比最初想象的要复杂得多，不仅 SLC2A1 基因突变会导致这种疾病，而且还有更多的治疗方法可以帮助我们的患者。2020 年发表了第一份共识论文，这对我们的社区来说是一个重要的里程碑。它帮助我们思考其他患者群体的护理和治疗，这些患者从未被认为患有 Glut1DS，例如成人和孕妇。下图由 Klepper 博士提供，总结了能量如何进入大脑：葡萄糖（红色圆圈）通过位于血脑屏障 (BBB) 的脑内皮细胞中的 Glut1 转运蛋白从血液进入大脑。当葡萄糖缺失或 Glut1 缺失时（例如在 Glut1DS 中），其他转运蛋白（例如 MCT1）可以运输为大脑提供能量的分子，例如酮（紫色圆圈）。然后，另一方面，葡萄糖或葡萄糖代谢产物或酮将为神经元提供能量。大脑中还有其他转运蛋白，例如氨基酸 (AA) 转运蛋白。
遗传的人类缺乏症会损害先天性和适应性免疫感染
我们报告了两个无关的成年人，具有纯合（P1）或复合杂合（P2）私人损失 - v -rel reticuloenculoisois病毒性癌基因癌基因同源物B（relb）的功能变异。功能性RERB的缺乏会损害患者成纤维细胞中淋巴细胞毒素的NFKB2 mRNA和NF -κB2（P100/p52）蛋白的诱导。这些缺陷是通过用野生 - 型RELB互补DNA（cDNA）转导的。相比之下，RELB缺乏成纤维细胞对肿瘤坏死因子（TNF）或IL -1β通过规范NF -κB途径的反应仍然完好无损。p1和p2具有较低的幼稚CD4 +和CD8 + T细胞以及记忆B细胞的比例较低。此外，其幼稚的B细胞无法区分为免疫球蛋白G（IgG）或免疫球蛋白A（IgA） - 响应CD40L/IL -21的分泌细胞，以及IL -17A/F的发育 - 产生T细胞在体外受到严重损害。最后，即使在造血干细胞移植后，患者即使在造血干细胞移植后也会产生中和自身抗体（IFNS），这证明了T细胞选择中胸上皮细胞的持久功能障碍，并对某些自身抗原的中心耐受性。因此，遗传的人类RERB缺乏破坏了替代NF -κB途径，其基础A的基础A和B细胞免疫缺陷与I型IFN的中和自动抗体一起赋予了对病毒，细菌和真菌感染的倾向。
因子V Leiden缺乏症在静脉血栓栓塞中的作用：全面评论
因子V Leiden缺乏症是最常见的遗传性血栓形成之一，大大增加了静脉血栓栓塞（VTE）的风险。这项全面的综述探讨了莱顿突变的病理生理因素V，强调了其在失调凝血和增强血栓形成风险中的作用。VTE在这种缺乏症患者中的临床表现范围从无症状病例到威胁生命的疾病，包括深静脉血栓形成和肺栓塞。基因检测和风险分层对于诊断和管理至关重要，而抗凝治疗仍然是治疗的基石。个性化医学和遗传咨询的进步正在改善患者的结局，尤其是在具有妊娠或手术等危险因素的人群中。了解因子V Leiden与其他血小板风险因素之间的相互作用对于优化高危人群的预防和治疗策略至关重要。
伴有干扰素-γ 受体缺陷的播散性卡介苗炎：一种极为罕见的疾病的例子
孟德尔易感性分枝杆菌病 (MSMD) 是一组由大约 21 种基因缺陷引起的遗传性先天性免疫缺陷。干扰素-γ 受体 1 型 (IFNGR1) 缺陷是此类疾病中第一个被描述的疾病。IFNGR1 可导致细胞对干扰素-γ (IFN- γ ) 的反应性丧失。分枝杆菌感染是由于编码 IFNGR1 链的基因突变而发生的，导致细胞对 II 型 IFN- γ 的反应性丧失，而 II 型 IFN- γ 在控制细胞内细菌方面起着重要作用。MSMD 的特点是对环境分枝杆菌和低毒力分枝杆菌（如卡介苗 (BCG) 疫苗株）的敏感性增加。如果患者在接种 BCG 疫苗后出现临床表现，则需要谨慎及时地进行诊断和治疗。可以通过基因研究进行诊断，骨髓移植仍然是治疗的主要手段。
NUBP2缺乏破坏大脑中的中心体检查点，并导致原发性小头
大脑并引起原发性微积分Rebekah Rushforth 1,5†，Hanan E Shamseldin 2†Nicole Costantino 1，Jes-Rite Michaels 1，Sarah L Sawyer 3，Matthew Osmond 3，Matthew Osmond 3，Matthew Osmond 3，Wesam Kurdi 2 Alkuraya 2，Rolf W. Stottmann 1,5†这些作者同样为这项工作做出了贡献。摘要小头畸形会影响每年2500名婴儿中的1个。原发性小头畸形是由于异常神经发生导致出生时大脑小的引起的。这是由于神经元的增殖和/或早期分化的改变。神经元的过早分化与中心体和/或原发性纤毛中的缺陷有关。在这项研究中，我们报告了第一批具有NUBP2缺陷的患者，并利用有条件的小鼠模型来确定与NUBP2缺陷型原发性小头畸形相关的分子机制。我们确定了这些患者的纯合NUBP2变体，除宫内生长限制，宫颈颅关，严重的关节和面部畸形外，还表现出了严重的原发性小头畸形。然后，我们使用EMX1-CRE生成了一个鼠标模型，从前脑燃烧NUBP2。从E18.5开始出现严重的小头畸形的小鼠。神经球从emx1-cre的前脑产生； NUBP2 FLOX/FLOX条件缺失小鼠用于支持患者变异的致病性。我们表明，NUBP2的丧失会增加规范和非典型细胞死亡，但是p53的损失无法挽救小鼠模型中的小头畸形。检查EMX1-CRE中的神经发生； NUBP2 Flox/Flox小鼠揭示了增殖和细胞迁移的明显变化，并伴有上心的中心体和纤毛。 因此，我们建议NUBP2是一种新型的原发性小头畸形基因，NUBP2在中心体和纤毛调节中的作用对于适当的神经发生至关重要。 1 Steve和Cindy Rasmussen基因组医学研究所，Abigail Wexner研究所，美国俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院，美国俄亥俄州43205，美国。 2菲萨尔国王专科医院和研究中心转化基因组学系，沙特阿拉伯利雅得。 3个安大略省东部研究所的儿童医院，加拿大安大略省渥太华大学。 4人类遗传学部，辛辛那提儿童医学院，辛辛那提，俄亥俄州45215，美国。 5俄亥俄州立大学医学院儿科，俄亥俄州哥伦布，俄亥俄州43210，美国检查EMX1-CRE中的神经发生； NUBP2 Flox/Flox小鼠揭示了增殖和细胞迁移的明显变化，并伴有上心的中心体和纤毛。因此，我们建议NUBP2是一种新型的原发性小头畸形基因，NUBP2在中心体和纤毛调节中的作用对于适当的神经发生至关重要。1 Steve和Cindy Rasmussen基因组医学研究所，Abigail Wexner研究所，美国俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院，美国俄亥俄州43205，美国。 2菲萨尔国王专科医院和研究中心转化基因组学系，沙特阿拉伯利雅得。 3个安大略省东部研究所的儿童医院，加拿大安大略省渥太华大学。 4人类遗传学部，辛辛那提儿童医学院，辛辛那提，俄亥俄州45215，美国。 5俄亥俄州立大学医学院儿科，俄亥俄州哥伦布，俄亥俄州43210，美国1 Steve和Cindy Rasmussen基因组医学研究所，Abigail Wexner研究所，美国俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院，美国俄亥俄州43205，美国。2菲萨尔国王专科医院和研究中心转化基因组学系，沙特阿拉伯利雅得。 3个安大略省东部研究所的儿童医院，加拿大安大略省渥太华大学。 4人类遗传学部，辛辛那提儿童医学院，辛辛那提，俄亥俄州45215，美国。 5俄亥俄州立大学医学院儿科，俄亥俄州哥伦布，俄亥俄州43210，美国2菲萨尔国王专科医院和研究中心转化基因组学系，沙特阿拉伯利雅得。3个安大略省东部研究所的儿童医院，加拿大安大略省渥太华大学。 4人类遗传学部，辛辛那提儿童医学院，辛辛那提，俄亥俄州45215，美国。 5俄亥俄州立大学医学院儿科，俄亥俄州哥伦布，俄亥俄州43210，美国3个安大略省东部研究所的儿童医院，加拿大安大略省渥太华大学。4人类遗传学部，辛辛那提儿童医学院，辛辛那提，俄亥俄州45215，美国。5俄亥俄州立大学医学院儿科，俄亥俄州哥伦布，俄亥俄州43210，美国5俄亥俄州立大学医学院儿科，俄亥俄州哥伦布，俄亥俄州43210，美国
CLN3缺乏导致早期发育过程中的神经和代谢扰动
少年神经元蛋白脂肪促脂肪促脂肪促脂蛋白（或棕褐色疾病）是一种常染色体隐性，罕见的神经退行性疾病，主要是5岁以上的儿童，并且通常是由高度保守的CLN3基因突变引起的。在这里，我们在斑马鱼中生成了CLN3形态和稳定的突变型线。尽管形态和突变的CLN3幼虫都没有显示出明显的发育或形态缺陷，但突变幼虫的行为表型揭示了对突然的光变化和对脱云药的超敏性的低敏性。Importantly, in-depth metabolomics and lipidomics analyses revealed signi fi cant accumulation of several glycer- ophosphodiesters (GPDs) and cholesteryl esters, and a global decrease in bis(monoacylglycero)phosphate species, two of which (GPDs and bis(monoacylglycero)phosphates) were previously proposed as potential biomarkers for基于其他生物的独立研究的CLN3疾病。我们还可以在人类诱导的多能干细胞中降低gPD的积累 - 带有CLN3致病变异的衍生的大脑器官。我们的模型表明，在没有功能性CLN3的情况下，GPD在生命的早期阶段积累，并突出显示甘油磷酸肌醇和BMP作为症状前CLN3疾病的有希望的生物标志物候选。
CLN3缺乏导致早期发育过程中的神经和代谢扰动
少年神经元蛋白脂肪促脂肪促脂肪促脂蛋白（或棕褐色疾病）是一种常染色体隐性，罕见的神经退行性疾病，主要是5岁以上的儿童，并且通常是由高度保守的CLN3基因突变引起的。在这里，我们在斑马鱼中生成了CLN3形态和稳定的突变型线。尽管形态和突变的CLN3幼虫都没有显示出明显的发育或形态缺陷，但突变幼虫的行为表型揭示了对突然的光变化和对脱云药的超敏性的低敏性。Importantly, in-depth metabolomics and lipidomics analyses revealed signi fi cant accumulation of several glycer- ophosphodiesters (GPDs) and cholesteryl esters, and a global decrease in bis(monoacylglycero)phosphate species, two of which (GPDs and bis(monoacylglycero)phosphates) were previously proposed as potential biomarkers for基于其他生物的独立研究的CLN3疾病。我们还可以在人类诱导的多能干细胞中降低gPD的积累 - 带有CLN3致病变异的衍生的大脑器官。我们的模型表明，在没有功能性CLN3的情况下，GPD在生命的早期阶段积累，并突出显示甘油磷酸肌醇和BMP作为症状前CLN3疾病的有希望的生物标志物候选。