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转运蛋白的厄运或命运：SLC6A1 在健康和疾病中的作用、新的分子靶点和新兴的治疗前景
作为溶质载体 6 (SLC6) 蛋白家族的第一位成员，γ -氨基丁酸 (GABA) 转运蛋白 1 (GAT1, SLC6A1 ) 在 GABA 从突触间隙进入神经元和星形胶质细胞的过程中起着关键作用。此过程有助于 GABA 随后储存在突触前小泡中。人类 SLC6A1 基因极易发生错义突变，导致患者出现癫痫等严重临床后果。SLC6A1 相关疾病的分子机制已被某种程度上辨别；现在已知许多 SLC6A1 突变会损害蛋白质折叠，从而无法到达质膜。本质上，一旦进入内质网 (ER)，GAT1 就会遵循一系列复杂的级联事件，从而实现有效的细胞内运输。这涉及与专门的分子伴侣结合，这些分子伴侣负责控制蛋白质折叠过程、寡聚化、通过高尔基体进行分类，并最终递送到细胞表面。整个过程在多个检查点受到严格的质量控制机制的约束。虽然大多数现有的功能丧失的 SLC6A1 变体会干扰折叠和膜靶向，但某些突变体仍保留了大量的表面表达。在这两种情况下，抑制 GAT1 活性都会破坏 GABAergic 神经传递，先于携带这些突变的个体出现疾病表现。神经系统令人着迷，需要系统的、开创性的研究努力来剖析与复杂神经系统疾病发作相关的精确分子因素，并发现更多非典型治疗靶点。最近的研究为一些错误折叠的 SLC6A1 变体带来了希望，这些变体可以通过小分子（即化学和药理学伴侣）来挽救，这些小分子作用于分泌途径中的多个上游靶点。我们在此强调药物伴侣作为治疗 SLC6A1 相关疾病的治疗策略的重要性。
ECM和上皮干细胞：命运的支架
成年干细胞在维持组织稳态和促进寿命方面起着至关重要的作用。在肠道，肺和皮肤中成年上皮干细胞中的复杂组织和存在作为这些细胞的标志。这些细胞在其各自的器官中的特定位置模式突出了它们所居住的利基市场的重要性。细胞外基质（ECM）不仅提供了物理支持，而且还充当各种生化和生物物理信号的储层。我们将考虑这三个上皮的增殖，修复和再生能力的差异，并回顾环境提示如何从利基市场中出现的环境提示调节细胞命运。这些提示是通过机械信号，调节基因表达来转导的，并将我们带到命运支架的概念。了解在各种器官中控制干细胞命运的机制中的类比和差异都可以为复兴治疗和组织工程提供宝贵的见解。