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精神分裂症患者缰核的转录组分析
许多神经精神疾病（包括精神分裂症 (SCZD)）的病理生理学与缰核 (Hb) 功能有关。虽然针对 Hb 的药物疗法和深部脑刺激正在成为有前途的治疗方法，但人们对人类 Hb 的细胞类型特异性转录组组织或它在 SCZD 中如何改变知之甚少。在这里，我们定义了人类 Hb 的分子神经解剖学，并确定了 SCZD 患者与神经典型对照相比的转录组变化。利用富含 Hb 的死后人脑组织，我们进行了单核 RNA 测序 (snRNA-seq；n=7 名神经典型供体)，并在 16,437 个细胞核中确定了 17 种分子定义的 Hb 细胞类型，包括 3 个内侧 Hb 群和 7 个外侧 Hb 群，其中几个在啮齿动物和人类之间是保守的。单分子荧光原位杂交 (smFISH；n=3 位神经典型供体) 验证了 snRNA-seq Hb 细胞类型并绘制了它们的空间位置。对 35 名 SCZD 患者和 33 名神经典型对照者的富含 Hb 的组织进行批量 RNA 测序和细胞类型反卷积，得到 45 个 SCZD 相关差异表达基因 (DEG，FDR < 0.05)，其中 32 个 (71%) 是 Hb 富含组织所特有的。eQTL 分析确定了 717 个独立的 SNP 基因对 (FDR < 0.05)，其中 SNP 是 SCZD 风险变异 (16 对) 或基因是 SCZD DEG (7 对)。eQTL 和 SCZD 风险共定位分析确定了 16 个共定位基因。这些结果确定了人类 Hb 中具有不同分子特征的拓扑组织细胞类型，并展示了与 SCZD 相关的独特基因变化，从而为 Hb 在神经精神疾病中的作用提供了新的分子见解。
系统性可药物基因组全基因组随机化确定了阿尔茨海默氏病的治疗靶标
抽象背景阿尔茨海默氏病（AD）是痴呆症的主要原因。目前，AD没有有效的疾病修改治疗方法。Mendelian随机化（MR）已被广泛用于重新利用许可药物并发现新颖的治疗靶标。因此，我们旨在鉴定AD的新型治疗靶标，并分析其病理生理机制和潜在的副作用。进行了整合鉴定出的可药物基因的两样本MR，以估计血液和脑可药物可吸毒表达定量性状基因座（EQTL）对AD的因果作用。使用不同的血液和脑EQTL数据源进行了重复研究，以验证鉴定基因。使用具有可用基因组关联研究数据的AD标记，我们评估了已建立的AD标记之间的因果关系以探索可能的机制。最后，使用全现象MR评估了可药物治疗基因的潜在副作用。总体上，汇总了5883个独特的可药物基因。在至少一个数据集（脑或血液）中鉴定了33个独特的AD潜在潜在可鉴定基因，在另一个数据集中验证了5个。其中，三个先前的可药物基因（环氧水解酶2（Ephx2），Serpinb1和Siglec11）在血液和脑组织中达到显着水平。ephx2可以通过影响整个海马体积来介导AD的发病机理。进一步的全现象MR分析显示，靶向EPHX2，SERPINB1或SIGLEC11的处理没有潜在的副作用。结论本研究提供了遗传证据，支持针对三种可药物治疗的潜在治疗益处，这将有助于优先考虑AD药物的开发。
探索嘌呤能受体P2RY1在2型糖尿病风险和病理生理学中的作用：人类功能基因组学的见解
目的：人类功能基因组学在发现常见代谢疾病的药物靶标方面已被证明有力。通过这种方法，我们研究了嘌呤能受体P2RY1在2型糖尿病（T2D）中的参与。方法：P2RY1在9,266名参与者中进行了测序，其中包括4177例T2D患者。然后进行体外分析，以评估每个变体的功能效应。表达定量性状基因座（EQTL）分析是在103个胰腺切除个体的胰岛中进行的。在人胰腺β细胞（Endoc B H5）中最终评估了P2RY1对葡萄糖刺激的胰岛素分泌的影响，并在这些细胞上进行了RNA测序。结果：在9,266名参与者中对P2YR1进行测序显示22种稀有变体，其中7种是根据我们的体外分析的功能丧失。载体（除一个）表现出葡萄糖控制受损。我们对识别P2RY1变体的人类小岛的EQTL分析，在Beta细胞增强子中，与P2RY1表达增加和T2D风险降低有关，与位于与P2RY1表达降低和T2D风险增加的静音区域的变体形成对比。此外，P2RY1特异性激动剂在葡萄糖刺激时增加了胰岛素分泌，而拮抗剂导致胰岛素分泌减少。RNA-Seq突出显示了TXNIP是P2RY1激动剂触发的胰岛素分泌的主要转录组标记之一。结论：我们的发现表明P2RY1遗传或获得的功能障碍会增加T2D风险，P2RY1激活刺激胰岛素分泌。2023作者。选择性P2RY1激动剂，不受血液脑屏障的不渗透，可以用作潜在的胰岛素促分泌物。由Elsevier GmbH出版。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
系统性可用药全基因组孟德尔随机化确定阿尔茨海默病的治疗靶点
摘要 背景 阿尔茨海默病 (AD) 是导致痴呆的主要原因。目前，尚无有效的 AD 疾病改良治疗方法。孟德尔随机化 (MR) 已被广泛用于重新利用已许可药物和发现新的治疗靶点。因此，我们旨在确定 AD 的新治疗靶点并分析其病理生理机制和潜在副作用。 方法 进行整合已鉴定的可用药基因的双样本 MR，以估计血液和大脑可用药表达数量性状位点 (eQTL) 对 AD 的因果影响。使用不同的血液和大脑 eQTL 数据源进行重复研究以验证已鉴定的基因。使用具有可用全基因组关联研究数据的 AD 标记，我们评估了已建立的 AD 标记之间的因果关系以探索可能的机制。最后，使用全表型 MR 评估了可用药基因对 AD 治疗的潜在副作用。 结果 总体而言，聚合了 5883 个独特的可用药基因；在至少一个数据集（大脑或血液）中鉴定了 33 个独特的潜在 AD 用药基因，并在不同的数据集中验证了 5 个基因。其中，三个先前的用药基因（环氧化物水解酶 2 (EPHX2)、SERPINB1 和 SIGLEC11）在血液和脑组织中均达到显着水平。EPHX2 可能通过影响整个海马体积来介导 AD 的发病机制。进一步的表型范围 MR 分析显示针对 EPHX2、SERPINB1 或 SIGLEC11 的治疗没有潜在副作用。结论这项研究提供了支持针对这三个可用药基因治疗 AD 的潜在治疗益处的遗传证据，这将有助于优先考虑 AD 药物开发。
转录沉默子：踩刹车推动基因表达
沉默子是一类调控 DNA 元件，可减少其目标启动子的转录；它们是增强子的抑制对应物。尽管沉默子在几十年前就被发现，且有证据表明其在发育和疾病中发挥了重要作用，但人们对它的研究远不如增强子。然而，最近有一系列论文报道了在各种模型系统中对沉默子的系统研究。沉默子通常是双功能调控元件，根据细胞环境，它们也可以充当增强子，并且富含表达数量性状基因座 (eQTL) 和疾病相关变异。在组蛋白修饰或相关蛋白的分布中，尚无证据表明所有沉默子都具有共同的“沉默子染色质特征”；相反，沉默子可能分为不同的亚类，通过不同的（可能重叠的）机制发挥作用。
与肌萎缩性侧向硬化逆转表型
将来自22名参与者的ALS反转参与者与PGB主要队列（n = 103）和目标ALS验证队列（n = 140）进行了比较。两个遗传基因座符合统计显着性的预定标准（两侧置换p≤0.01），并在绘制细节后仍然是合理的。第一个基因座的铅单核苷酸变体（SNV）为rs4242007（主要同类gwas OR = 12.0，95％CI 4.1至34.6），它在IGFBP7内含子中，并且在近乎完美的链接中与Snnv in in In iN in igfbpp7 spection in igfbp7中。两个SNV都与EQTL数据集中的额叶皮层IGFBP7表达降低有关。值得注意的是，3个反转，但没有一个典型的进步个体（n = 243），对于RS4242007而言。鉴于附近基因转录的相关影响，位于Grip1附近的第二个基因座的重要性是不确定的。
研究提案 - 地球科学博士学位
最近的研究强调了影响地震触发的滑坡的因素的复杂性。研究表明，不同水平的土壤饱和度显着影响地震事件期间风化斜率的稳定性[1]。例如，饱和条件可以减少土壤中的有效应力，从而使其在地震震动下更容易受到失败的影响[2]。此外，EQTL被确定为关键的地质危害，尤其是在具有陡峭地形和松散的，未固结材料的地区[3]。坡度稳定性的程度可以分为三个阶段：首先，诱发因素（即时间独立），其次是在中间到长时间内发展的准备因素，最后，在更直接的短期窗口中起作用的触发因素。冲动的触发因素，例如地震的强烈颤抖，可以将斜率推到其稳定性阈值之外。相比之下，随着时间的推移，预备条件（例如长降雨或土壤饱和度）可以逐渐削弱斜率稳定性。然而，尽管对单个触发因素知之甚少，但这些因素之间的相互作用仍然没有探索[4]。
2024 年夏季学者简介：Alice Zhang
我叫 Alice Zhang，是韦尔斯利学院的一名大四学生，主修数据科学，侧重于生物信息学。在学校，我在 Manolis Kellis 教授的 Kellis 实验室工作，与我的导师 Yosuke Tanigawa 博士一起研究包容性多基因风险评分模型 (iPGS) 及其在脑 MRI 衍生性状中的系统应用。我的项目涉及使用 iPGS 分析脑 MRI 衍生性状，例如脑体积测量值。该项目正在扩展到许多脑 MRI 衍生性状，与脑 eQTL 数据集整合，并同时对多个响应变量/脑 MRI 衍生性状进行建模。在巴克研究所，我在 Birgit Schilling 教授的 Schilling 实验室实习，我的导师是 Joanna Bons 博士和 Mark Watson 博士。Schilling 实验室通过使用质谱技术揭示蛋白质特征和通路，研究衰老和与年龄相关的疾病的分子机制。
银屑病关节炎的高级基因组学和临床表型
银屑病关节炎 (PsA) 是一种复杂的多基因炎症性疾病，在皮肤银屑病患者中表现出不同的肌肉骨骼受累情况。25% - 40% 的皮肤病患者同时患有 PsA，但 PsA 也可能早于银屑病的出现。尽管如此，银屑病和 PsA 的免疫发病机制表现出显著的相似性，在两种情况下，个体易感性起着重要作用。全基因组关联研究 (GWAS) 确定了几个与患 PsA 风险相关的基因/位点，这些基因/位点既依赖于银屑病，也独立于银屑病。因此，最大的挑战是需要将功能多态性的识别和其他遗传学发现转化为生物学机制，以及识别新的假定药物靶点。功能基因组学方法旨在提高 GWAS 能力，最近的证据支持使用多层过程，包括 eQTL、甲基化组、染色质构象分析和基因组编辑，以发现可能受疾病相关变异（如 PsA）影响的新基因。现有数据将 PsA 视为独特的均质临床实体，而临床经验支持不同患者的皮肤和关节表现存在很大差异，这些患者具有不同的肌肉骨骼和皮肤病学领域的潜在机制。功能基因组学数据有限，有助于更好地区分患者特征。我们在此回顾了 PsA 功能基因组学的最新发现，重点介绍了该领域令人兴奋的发展，以及这些发展如何使我们更好地了解疾病机制背后的基因调控，并最终改善临床表型。
Alu 插入变异改变基因转录水平
Alu 是高拷贝数散在重复序列，在灵长类和人类进化过程中积累在基因附近。它们是现代人类结构变异的普遍来源。Alu 插入对基因表达的影响尚不明确，但有些影响与表达数量性状位点 (eQTL) 有关。在这里，我们直接测试多态性 Alu 插入与相同单倍型上的其他变体分离的调控作用。为了筛选具有此类影响的插入变体，我们使用了异位荧光素酶报告基因检测并评估了 110 种 Alu 插入变体，其中 40 多种可能在疾病风险中发挥作用。我们观察到了一系列效应，其中有显著的异常值会上调或下调荧光素酶活性。使用一系列报告基因构建体（包括 Alu 周围的基因组背景），我们可以区分 Alu 破坏另一个调节器的情况和 Alu 引入新调节序列的情况。接下来，我们重点研究了与乳腺癌相关的三个多态性 Alu 基因座，这些基因座在报告基因检测中表现出显著的影响。我们使用 CRISPR 修改内源序列，建立 Alu 基因型不同的细胞系。我们的研究结果表明，Alu 基因型可以改变与癌症风险有关的基因的表达，包括 PTHLH 、 RANBP9 和 MYC 。这些数据表明，常见的多态性 Alu 元素可以改变转录水平并可能导致疾病风险。