DNA损伤反应(DDR)与代谢之间的复杂相互作用,对管理基因组完整性维持的基本机制有深刻的了解[1]。细胞不断遇到诱导DNA损伤的内源性和外源性威胁,如果未修复,可能会导致突变,基因组不稳定性,并最终导致癌症等疾病[2]。代谢为DNA修复过程提供了必要的能量和构建块[3]。值得注意的是,DDR和代谢中的关键信号通路和酶促活性都紧密相关。例如,ATM和ATR激酶对DNA损伤的激活直接通过调节MTOR途径和细胞能量来直接影响细胞代谢状态[4]。此外,DNA修复酶(例如PARP1)与NAD+代谢相关,其活性会影响细胞生物能学[5]。DDR和代谢之间的这种复杂的串扰不仅确保基因组稳定性,而且还低估了细胞稳态在保护遗传信息中的重要作用,这使其成为对人类健康和疾病有深远影响的关键研究领域。本期特刊介绍了DNA损伤反应和癌症代谢领域领先专家的九篇论文。这些论文重点介绍了特定DNA破坏药物的药代动力学和药效学分析的最新进展,以及在DDR中发现新因素和调节机制的发现,包括DNA修复,检查点途径,复制应激,细胞死亡,细胞死亡和癌症代谢。Park等。Park等。此外,这些论文阐明了这些系统之间复杂的串扰,为基因组稳定性和针对DNA损伤的细胞代谢的广泛景观提供了宝贵的见解。在依托泊苷(ETO)处理中探究锌纤维蛋白Zatt的作用,揭示其在修复拓扑异构酶II(TOP2)的双重功能 - DNA共价复合物(TOP2CC)并在ETO治疗后促进细胞存活。ETO稳定瞬态top2cc,导致DNA双链断裂(DSB)。TOP2CC的修复涉及酪酶-DNA磷酸二酯酶2(TDP2),它从DSB的5'末端去除磷酸酪糖基肽。这项研究采用了全基因组CRISPR筛选,并证明Zatt在ETO处理后促进细胞存活中起着至关重要的作用,与TDP2-KO细胞相比,Zatt敲除(KO)细胞显示对ETO的敏感性提高。对Zatt的结构方面的进一步研究表明,N末端1-168残基对于与TOP2相互作用至关重要,显着影响ETO敏感性。在ETO或环己二酰亚胺处理后加速了TOP2降解,表明其在提高TOP2稳定性的作用,并可能导致TOP2周转率。这些发现表明,Zatt是对ETO治疗的反应的关键决定因素,其承诺是增强ETO在癌症治疗中效率的策略。Yeom等。 研究了与DNA聚合酶η相关的三种人Polh种系变体的功能特性,DNA聚合酶η是一种关键酶,负责无错误的跨性别DNA合成(TLS)。Yeom等。研究了与DNA聚合酶η相关的三种人Polh种系变体的功能特性,DNA聚合酶η是一种关键酶,负责无错误的跨性别DNA合成(TLS)。这些变体与易皮肤癌的结合(即,静脉表色素变体(XPV))和对顺铂的敏感性增加。生化和基于细胞的测定法用于评估这些种系的影响
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症[1],是癌症相关死亡的主要原因[2],其发病率逐年增加。在临床上,乳腺癌主要通过手术,放疗,化学疗法和靶向疗法进行治疗[3,4]。但是,大多数患者仍接受常规手术和化学糖尿化的治疗。其中,化学疗法被认为是避免术后癌症复发的关键联系。紫杉醇是一种广谱的抗肿瘤药物,是乳腺癌使用最广泛的Che-Mothapeutics之一[5,6]。它会干扰肿瘤细胞中微管的分解,导致细胞周期停滞,防止癌细胞复制,并最终导致细胞死亡[7]。不幸的是,随着紫杉醇的广泛使用,乳腺癌患者对其产生了抗药性,从而导致治疗衰竭[8-10]。因此,迫切重要性是寻求一种潜在的药物分析机制,并提高乳腺癌患者对紫杉醇的敏感性。Gasdermin(GSDMS)是一个形成孔的蛋白质,在细胞死亡中起重要作用。gsdme是Gasdermin家族的家伙。它最初被识别为DFNA5(耳聋,常染色体显性5)[11,12],也称为ICERE-1,因为它在雌激素受体中的表达较低[1]。最近,越来越多的研究表明,GSDME在调节细胞死亡中起着重要作用[2,13,14]。DNA甲基化是哺乳动物中最稳定的表观遗传修饰之一[19]。通过对加油动物家族与抗癌特性之间关系的深入研究,越来越多的研究人员认为,GSDME是各种癌症的重要预测标记[13,15,16]。作为肿瘤抑制剂,GSDME已被证明可以抑制癌细胞的增殖,迁移和分化[2,13,15]。随着研究的加深,我们发现缺乏GSDME表达可能与肿瘤化学疗法抗性有关[16-18]。此外,已经提出了GSDME表达的丧失会在某些黑色素瘤细胞中引起对依托泊苷的抗性[18]。然而,没有研究研究乳腺癌中GSDME表达与耐化学疗法的关系。我们的目的是测试调节GSDME表达的精力可能是改善乳腺癌化学疗法效应并降低耐药性的有效方法。异常基因表达是人类癌症的特征,DNA甲基化状态的变化可能对基因表达产生深远的影响。它主要发生在基因组稀疏分布的CpG二核中[20]。研究表明,异常的DNA甲基化不仅与人类疾病有关,而且还与有希望的生物候选标记有关[21]。在这项研究中,我们通过使用5-甲基胞霉素抗体富集甲基化的DNA片段进行了免疫沉淀。此方法可以快速识别CpG位点。与高通量测序结合使用,被认为是量化甲基化水平的全基因组技术。许多研究表明,DNA甲基化在大多数肿瘤细胞中降低了GSDME的表达,因此很难在肿瘤细胞中诱导凋亡[15,17,22,23]。因此,我们可以使用DNA甲基转移酶抑制剂(Decitabine)来增加某些癌细胞中GSDME的表达(例如胃癌,大肠癌,乳腺癌等)增加了其对化学疗法药物的敏感性[24,25]。化学疗法会以多种方式导致肿瘤细胞死亡,其中一种是凋亡。凋亡,也称为炎性细胞坏死,是一个新发现的程序性细胞
BCL-2 抑制剂和常规化疗联合治疗急性髓系白血病:从不适合治疗的 AML 患者转变为适合治疗的 AML 患者 Gert Ossenkoppele 医学博士、哲学博士1 和 Paresh Vyas 哲学博士 近 50 年来,蒽环类和阿糖胞苷为基础的强化联合化疗一直是急性髓系白血病 (AML) 患者的主要治疗方法。经典的 7 1 3 组合于 20 世纪 70 年代试行,并于 1981 年作为一项随机研究报告,1 是大多数诱导方案的基础。此后,许多研究测试了柔红霉素和阿糖胞苷的不同剂量和给药方案,2-11 并且添加或替代了干扰 DNA 复制的药物(例如依托泊苷、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、氯法拉滨、克拉屈滨)。8,12-15 不幸的是,这些方法迄今为止尚未取得突破性成果,无法获得监管机构的药物批准。然而,情况正在开始改变。研究表明,在强化蒽环类-阿糖胞苷化疗方案中加入靶向疗法可使特定的遗传/生物学 AML 亚组受益。目前一致认为,吉妥珠单抗奥佐米星(一种与细胞毒性抗生素衍生物卡奇霉素连接的人源化鼠抗 CD33 抗体)可提高预后良好且可能为中等风险的 AML 患者的生存率。16-19 同样,多激酶抑制剂米哚妥林(包括 FMS 相关酪氨酸激酶 3,FLT3)在诱导和巩固蒽环类药物-阿糖胞苷组合中添加后,可提高 FLT3 突变型 AML 患者的生存率。20 最后,柔红霉素和阿糖胞苷的脂质体制剂21通过脂质清道夫受体进入细胞,已被证明可以提高继发性和治疗相关 AML 患者的生存率。靶向药物也已被证明对复发/难治性患者有益。22 在这篇社论的随附文章中,Chua 等人23 报告了 CAVEAT 研究的结果,该研究是一项 Ib 期剂量递增试验,研究口服 BCL-2 抑制剂维奈克拉与化疗联合用于新诊断的 AML 患者,这些患者年龄在 65 岁以上,或 60 岁以上,且具有单体核型,适合进行强化化疗。这项研究的重要背景是,在不适合治疗的老年 AML 患者中,将维奈克拉添加到低甲基化药物 (HMA) 或低剂量阿糖胞苷 (LDAC) 中取得了令人印象深刻的结果。在 II 期研究中,维奈克拉与 HMA24 或 LDAC25 联合使用,可将完全缓解 (CR) 和不完全计数恢复的完全缓解 (CRi;CR 1 CRi) 率分别提高至 67% 和 54%,而 HMA26,27 的 CR 率为 24.6% 和 27.8%,LDAC 的 CR 率为 18%。28 这促使美国食品药品管理局批准将维奈克拉-HMA 和维奈克拉-LDAC 用于不适合强化化疗的新诊断 AML 患者。维奈克拉加 LDAC 与 LDAC 加安慰剂的 III 期研究(VIALE-C 研究)现已公布。29 这证实了维奈克拉加 LDAC 的高 CR 1 CRi 率 (48%)。然而,虽然维奈克拉-LDAC 提高了中位总生存期 (OS),但这种增加并不具有统计学意义。维奈克拉-阿扎胞苷与阿扎胞苷加安慰剂 (VIALE-A 研究) 的 III 期数据刚刚以摘要形式在线报告,30 再次证实了接受维奈克拉 HMA 治疗的患者的 CR 1 CRi 率高达 66%,但显示出高度统计学和临床意义的生存期延长,从对照组的 9.6 个月延长至 14.5 个月。鉴于此,基于维奈克拉的联合治疗很可能成为不适合强化化疗的 AML 新诊断患者的新标准治疗方法。鉴于此背景,研究在适合患者的强化 AML 治疗中添加维奈克拉的潜在益处非常及时。一个自然的起点是研究适合强化化疗的老年患者,因为老年患者 AML 的遗传学和生物学差异导致的治疗结果与年轻患者相比较差。CAVEAT 研究报告了 51 名新诊断的 AML 患者的数据,这些患者包括初治患者(28 名患者)或
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缩写:5-FU,5-氟尿嘧啶;AA-CoA,花生四烯酸辅酶 A;ABCC1,ATP 结合盒,C 亚家族(CFTR/MRP),成员 1;ACC,无定形碳酸钙;ACLS4,酰基辅酶 A 合成酶家族 4;AdA-CoA,肾上腺酸辅酶 A;ALDH,醛脱氢酶;AML,急性髓细胞白血病;APC,抗原处理细胞;ARE,抗氧化反应元件;ART,青蒿素;BAX,BCL-2 相关 X 蛋白;BCL-2,B 细胞淋巴瘤 2;BTIC,脑肿瘤起始细胞;CBR,临床受益率;CLL,慢性淋巴细胞白血病;CNSI-Fe(II),碳纳米颗粒负载铁;CQ,氯喹;CRPC,去势抵抗性前列腺癌; CSC,癌症干细胞;CTL,细胞毒性 T 淋巴细胞;CuET,二乙基二硫代氨基甲酸铜 (II);DAMP,损伤相关分子模式;DFO,去铁胺;DHA,双氢青蒿素;DLAT,丙酮酸二氢硫酰赖氨酸残基乙酰转移酶成分;DMT1,二价金属转运蛋白 1;DOX,阿霉素;DRD2,多巴胺 D2 受体;DSF,双硫仑;EGFR,表皮生长因子受体;EMT,上皮-间质转化;ER,内质网;ETO,依托泊苷;FDX1,铁氧还蛋白 1;FER-1,铁抑制蛋白 1;FMN,基于框架的纳米剂;FPN1,铁转运蛋白 1;FTH1,铁蛋白重链 1; FTL1,铁蛋白轻链 1;GPX4,谷胱甘肽过氧化物酶 4;GSH,谷胱甘肽;GSS,谷胱甘肽合成酶;H 2 O 2,过氧化氢;HNC,头颈癌;HO-1,血红素加氧酶-1;ICD,免疫细胞死亡;ICIs,免疫检查点抑制剂;IDH1,异柠檬酸脱氢酶 1;IFN-γ,干扰素-γ;IREB2,铁反应元件结合蛋白 2;IREs,铁反应元件;IRP-2,铁调节蛋白 2;IRPs,铁调节蛋白;JAK,Janus 酪氨酸激酶;KEAP1,kelch 样 ECH 相关蛋白 1;KRAS,Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物;LA,硫辛酸; LC3II,微管相关蛋白 1 轻链 3α;LDH,乳酸脱氢酶;LiMOFs,锂基金属有机骨架;LIPRO-1,利普司他丁 1;LOX,脂氧合酶;LPCAT3,溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3;MDA,丙二醛;MFC-Gem,载吉西他滨的碳质纳米粒子;MGMT,甲基鸟嘌呤甲基转移酶;MMNPs,磁性介孔二氧化硅纳米粒子;MMP-2,金属蛋白酶-2;MnFe 2 O 4 ,锰铁氧体;mRNAs,信使 RNA;NEPC,神经内分泌前列腺癌;NF- κ B,活化 B 细胞的核因子 κ 轻链增强子;NFS1,半胱氨酸脱硫酶;NK,自然杀伤细胞; NOX,NADPH 氧化酶 1;NRF2,核因子红细胞 2 相关因子 2;NSCLC,非小细胞肺癌;OC1,耳蜗毛细胞;OS,总生存率;P62,隔离小体 1;PET,正电子发射断层扫描;P-GP,P-糖蛋白;PCC,持久癌细胞;PCN(Fe) MOFs,Fe 3 + 卟啉金属有机骨架上的 PEG;PD-L1,程序性死亡配体 1;PDAC,胰腺导管腺癌;PEG,聚乙二醇;PGE2,前列腺素 E2;PGRMC1,孕酮受体膜成分 1;PHPM,ROS 敏感聚合物;PTX,紫杉醇;PUFA,多不饱和脂肪酸;PUFA-OOH,磷脂多不饱和脂肪酸过氧化物;RIPK-1/2/3,受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1/2/3;ROS,活性氧;RR,反应率;siRNA,小干扰 RNA;siSLC7A11,SLC7A11 siRNA;SLC3A2,溶质载体家族 3 成员 2;SLC40A1,溶质载体家族 40 成员 1;SLC7A11,溶质载体家族 7 成员 11;STAT1,信号转导和转录激活因子 1;TAM,肿瘤相关巨噬细胞;TCA,三羧酸循环;TFR,转铁蛋白受体;TME,肿瘤微环境; TMZ,替莫唑胺;TP53,细胞肿瘤抗原 p53;TRADD,肿瘤坏死因子受体 1 型相关死亡结构域蛋白;TTP,进展时间;US FDA,美国食品药品管理局;UTRs,非翻译区;VDAC,电压依赖性阴离子通道;xCT,谷氨酸-胱氨酸反向转运蛋白;Z-VAD-FMK,羧苄氧缬氨酰丙氨酰天冬氨酰-[O-甲基]-氟甲基酮;γ-GCS,γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶。 * 通讯作者。电子邮箱地址:mateusz.kciuk@biol.uni.lodz.pl (M. Kciuk)。