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RAF二聚体抑制剂lifirafenib增强了MEK抑制剂米尔德梅尼在RAS突变肿瘤中的抗肿瘤活性
lifirafenib和mirdametinib在具有多种KRAS突变的癌细胞系中表现出具有统计学意义的协同抑制作用。使用8×8剂量基质在22个KRAS突变癌细胞系中评估了Lifirafenib和Mirdametinib的协同作用，并具有发光细胞活力测定能力读数。对于每种剂量组合，使用具有最高单药物无效模型的生化直觉的概括性LOEWE方法来评估两种药物之间的协同作用。p值<0.05被评分为具有统计学意义的协同作用，而22个细胞系中有14个达到了该阈值。在具有各种KRAS突变等位基因的细胞系中观察到了统计学上显着的协同活性，包括G12C，G12V，G13D，Q61R和Q61K。示例细胞系如上所述。
研究论文 AKR1B10 抑制剂依帕司他通过靶向肝细胞癌中的 mTOR 通路促进索拉非尼诱导的细胞凋亡和自噬
索拉非尼是晚期肝细胞癌 (HCC) 的标准全身治疗，提高其治疗效果对于解决癌症侵袭性至关重要。我们之前报道过，醛酮还原酶 1B10 抑制剂依帕司他增强了索拉非尼对裸鼠 HCC 异种移植瘤的抑制作用。本研究旨在阐明依帕司他抗肿瘤增强索拉非尼的作用机制。用索拉非尼、依帕司他及其组合处理 HepG2 细胞。用细胞计数试剂盒-8 和菌落形成试验评估细胞增殖。通过 ELISA 测定检测 AKR1B10 上清液浓度和酶活性，并检测 NADPH 在 340 nm 处的光密度降低。用流式细胞术进行细胞周期和细胞凋亡分析。蛋白质印迹阐明了对细胞周期、细胞凋亡和自噬影响的分子机制。然后通过 TUNEL 和 HCC 异种移植切片的免疫组织化学染色在体内验证抗肿瘤机制。依帕司他与索拉非尼联合应用在体外抑制 HepG2 细胞增殖，将细胞周期停滞在 G0/G1 期，促进细胞凋亡和自噬。用特定的 mTOR 激活剂 MHY-1485 治疗可增加 mTOR 磷酸化，同时抑制细胞凋亡和自噬。与体外结果一致，HCC 异种移植裸鼠模型的数据也表明联合治疗抑制了 mTOR 通路并促进了细胞凋亡和自噬。总之，依帕司他通过阻断 mTOR 通路增强索拉非尼的抗癌作用，从而诱导细胞周期停滞、细胞凋亡和自噬。
摘要：本研究旨在探讨脂质体氯膦酸盐联合顺铂或索拉非尼对 FOXQ1 表达的影响
摘要：本研究旨在探讨氯膦酸盐脂质体联合顺铂或索拉非尼对肝癌细胞系FOXQ1表达及生物学功能的影响。采用实时定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测正常肝细胞系和肝癌细胞系中FOXQ1的表达。HepG2和MHCC97H细胞分别给予低、中、高浓度的顺铂（3、5和7 μg/ml）或索拉非尼（2、7和20 μg/ml）联合氯膦酸盐脂质体（LC，20μg/ml），检测各组FOXQ1的表达。采用细胞迁移、MTT和Transwell实验检测各处理对HepG2和MHCC97H细胞生物学功能的影响。 qRT-PCR结果显示，4种肝癌细胞系中FOXQ1 mRNA表达均高于正常细胞，且在HepG2和MHCC97H细胞中FOXQ1 mRNA的表达更占优势。所有试验剂量的顺铂均下调FOXQ1表达，但仅高剂量索拉非尼下调FOXQ1表达，而低、中浓度索拉非尼对FOXQ1表达无明显影响。顺铂或索拉非尼与LC联合应用时，FOXQ1表达水平明显降低。细胞迁移、MTT和transwell实验显示，各药物单独应用时增殖、迁移和侵袭均受到抑制，但与氯膦酸盐脂质体联合应用时作用更强。脂质体氯膦酸盐联合顺铂或索拉非尼可以下调HepG2和MHCC97H肝癌细胞中FOXQ1的表达，抑制其增殖、迁移和侵袭。
索拉非尼采用高剂量、脉冲式给药……
摘要背景越来越多的（前）临床证据表明，间歇性暴露于增加剂量的蛋白激酶抑制剂可能会提高其治疗效果。在这项 I 期试验中，研究了高剂量脉冲式索拉非尼的安全性。患者和方法按照 3 + 3 设计，在暴露递增队列中每周给予一次高剂量索拉非尼。在第 1-3 周进行药物监测，并调整剂量以达到预先定义的目标血浆曲线下面积 (AUC)(0-12 小时)。通过摄入酸性饮料可乐来研究低胃部 pH 值对改善索拉非尼暴露的影响。结果纳入 17 名没有标准治疗方案的晚期恶性肿瘤患者。每周一次，高剂量索拉非尼暴露量升级至目标 AUC(0-12 小时) 125-150 mg/L/h，与标准连续给药相比，C max 提高了两倍。在三名患者中观察到剂量限制性毒性：3 级十二指肠穿孔（2800 mg 索拉非尼）、5 级多器官衰竭（2800 mg 索拉非尼）和 5 级胆道穿孔（3600 mg 索拉非尼）。使用固定起始剂量的索拉非尼，第 1 周观察到的 AUC (0-12 h) 和目标 AUC (0-12 h) 之间的平均差异为 45% (SD ± 56%)，而药物监测的结果显示第 3 周该值仅为 2% (SD ± 32%) (P = 0.06)。将索拉非尼溶解在可乐中而不是水中并不能改善索拉非尼的暴露量。在两名患者中观察到以病情稳定为最佳反应的临床益处。结论 每周一次大剂量索拉非尼治疗会导致剂量限制性毒性，从而阻止剂量增加超过 125-150 mg/L/h 的暴露量药物监测是追求目标暴露的成功策略。
托珠单抗和英夫利昔单抗治疗后，维莫非尼诱发的药疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状 (DRESS) 综合征迅速恢复
摘要 背景 在过去几年中，免疫检查点抑制剂（例如 nivolumab）和靶向 BRAF 抑制剂极大地改变了转移性黑色素瘤的治疗结果。皮肤毒性是与常用的 BRAF 抑制剂维莫非尼相关的最常见不良事件 (AE)，影响超过 90% 的患者。据报道，先前接受过抗程序性细胞死亡-1 (抗 PD-1) 抗体治疗的患者会出现早发的与维莫非尼相关的严重 AE。长期使用全身性类固醇是严重或危及生命的 AE 的一线治疗方法。我们报告了一例女性病例，该女性患有与维莫非尼相关的严重且迅速恶化的药疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状 (DRESS) 综合征，在单剂量给予 TNF-α 拮抗剂英夫利昔单抗与白细胞介素 (IL)-6 受体拮抗剂托珠单抗联合治疗后数小时病情缓解。病例介绍 一名 41 岁女性，接受单药 nivolumab 治疗后黑色素瘤进展。活检样本经重新检查，发现 BRAF V600E 突变。患者在最后一次使用 nivolumab 后仅 10 天就开始接受维莫非尼和考比替尼治疗。抗 BRAF 治疗第三天发现淋巴细胞减少，随后出现斑丘疹。随后，临床状况进一步恶化，该妇女因高热、呼吸和心脏循环衰竭、弥漫性皮疹、全身水肿和淋巴结肿大而急诊入院。诊断为毛细血管渗漏过度表达的 DRESS 综合征。给予单剂量托珠单抗后数小时心脏循环和肾功能得到改善。由于肝功能恶化、皮肤病变和粘膜炎，医生给患者开了一剂英夫利昔单抗，并在随后的 24 小时内病情显著改善。开始使用达拉非尼和曲美替尼，但随着英夫利昔单抗从患者血液中清除，药物毒性再次出现。结论 抗 IL-6 和抗 TNF-α 靶向治疗非常严重的 AE 可以立即缓解可能危及生命的症状，并减少住院时间和费用。维持治疗性英夫利昔单抗的血液浓度允许在维莫非尼相关 AE 发生后尽早改用达拉非尼。
通过磁性固体脂质纳米粒子靶向抗癌药物索拉非尼
A. Grillone * , E. Redolfi Riva * , S. Moscato ** , R. Sacco *** , V. Mattoli * and G. Ciofani * * Italian Institute of Technology, CMBR@SSSA, Pontedera, Italy, gianni.ciofani@iit.it ** University of Pisa, Department of Clinical and Experimental Medicine, Pisa, Italy *** Pisa University意大利PISA胃肠病学系的医院摘要索拉非尼是一名抗癌药，该药物已获得食品和药物管理局的批准，用于治疗肝细胞癌和晚期肾癌。索拉非尼的临床应用有望，但受其不溶性和严重有毒副作用的限制。这项研究的目的是开发和表征索拉非尼负载的磁性纳米电炉，以在远程磁场的帮助下将药物输送到疾病部位。索拉非尼和超帕磁铁氧化铁纳米颗粒通过使用粘胶棕榈酸酯作为脂质基质将固体脂质纳米颗粒（SLN）封装在固体脂质纳米颗粒（SLN）中。在人肝癌HEPG2的体外评估生物学作用。我们的结果证实了可以通过索拉非尼细胞毒性作用杀死能够杀死癌细胞的稳定SLN的可能性，并得益于该药物的磁性积累来增强/定位在所需区域。关键字：固体脂质纳米颗粒，磁性纳米颗粒，索拉非尼，HEPG2 1简介多激酶抑制剂（MKI）Sorafenib（TradeNamenexavar®，Bayer）最近已获得FDA批准的，FDA批准了不可超过的肝癌和晚期肾carcinoma和先进的肾carccinoma（HCC）[1 1] [HCCC）[HCCC）]克服后一种缺点可能是最重要的改进之一临床前研究表明，索拉非尼通过几种抑制肿瘤血管生成并诱导肿瘤细胞凋亡的机制作用[2]。尽管证明了其生存益处，但索拉非尼仍可以导致重要的副作用，包括手和脚综合征，腹泻和高血压[3]。这项研究的目的是开发能够有效，有选择性地将索拉非尼提供给癌症病变的磁性纳米型，这要归功于磁性纳米颗粒介导的物理指导。拟议的系统可以通过将药物集中在目标位点的对应性中，可以选择性地传递索拉非尼。它的使用可以提高治疗的疗效，以避免前提到的副作用，例如药物as特异性生物分布，这可能会使健康组织暴露于药物作用。
肉鸡鸡的弗洛菲诺的免疫毒性230
Marwa A. Elsenhwy 1，Bakry。 H.H. 2，El- Ahawarby。 R.M. 2，Abou Salem，M。E. 2和Elham A. El-Shewy 2 1 Qaluobia兽医医学局，2法医医学和毒理学系。 fac。 兽医。 医学，本ha大学。 a b s t r a c t florfenicol（硫苯甲酚的结构类似物）在传染病的兽医治疗中具有很大价值。 本研究旨在研究佛罗里芬醇对肱骨或细胞免疫的免疫抑制作用。 在这项研究中，160个一天大的Cobb肉鸡小鸡分为4组，每组包含40只鸟，第一组（G1）接受了120 mg/kg b.wt，第二组（G2）获得60 mg/kg b.wt，而第三组（G3），而30 mg/kg b.wt，florfenicol in Florfenicol进行了30 mg/kg b.wt，每周/每周（每周4次）（每周4次）。 The obtained results were decrease of body weight, decreased no of RBCs and WBCs counts, Hb and PCV, decrease of phagocytic activity, decreased (DLC) (Lymphocytes, Basophil, Oesinophils, heterophil and monocytes and about humeral immunity investigated that Florfenicol administration decreased serum albumin and α, β and γ globulins, ND抗体滴度也降低了这些参数的降低在G1中非常重要，而G2在G3中与对照相比在G3中显着，从我们的结果中，我们得出的结论是，Florfenicol以剂量依赖性的方式是一种免疫抑制药物Marwa A. Elsenhwy 1，Bakry。H.H.2，El- Ahawarby。 R.M. 2，Abou Salem，M。E. 2和Elham A. El-Shewy 2 1 Qaluobia兽医医学局，2法医医学和毒理学系。 fac。 兽医。 医学，本ha大学。 a b s t r a c t florfenicol（硫苯甲酚的结构类似物）在传染病的兽医治疗中具有很大价值。 本研究旨在研究佛罗里芬醇对肱骨或细胞免疫的免疫抑制作用。 在这项研究中，160个一天大的Cobb肉鸡小鸡分为4组，每组包含40只鸟，第一组（G1）接受了120 mg/kg b.wt，第二组（G2）获得60 mg/kg b.wt，而第三组（G3），而30 mg/kg b.wt，florfenicol in Florfenicol进行了30 mg/kg b.wt，每周/每周（每周4次）（每周4次）。 The obtained results were decrease of body weight, decreased no of RBCs and WBCs counts, Hb and PCV, decrease of phagocytic activity, decreased (DLC) (Lymphocytes, Basophil, Oesinophils, heterophil and monocytes and about humeral immunity investigated that Florfenicol administration decreased serum albumin and α, β and γ globulins, ND抗体滴度也降低了这些参数的降低在G1中非常重要，而G2在G3中与对照相比在G3中显着，从我们的结果中，我们得出的结论是，Florfenicol以剂量依赖性的方式是一种免疫抑制药物2，El- Ahawarby。R.M. 2，Abou Salem，M。E. 2和Elham A. El-Shewy 2 1 Qaluobia兽医医学局，2法医医学和毒理学系。 fac。 兽医。 医学，本ha大学。 a b s t r a c t florfenicol（硫苯甲酚的结构类似物）在传染病的兽医治疗中具有很大价值。 本研究旨在研究佛罗里芬醇对肱骨或细胞免疫的免疫抑制作用。 在这项研究中，160个一天大的Cobb肉鸡小鸡分为4组，每组包含40只鸟，第一组（G1）接受了120 mg/kg b.wt，第二组（G2）获得60 mg/kg b.wt，而第三组（G3），而30 mg/kg b.wt，florfenicol in Florfenicol进行了30 mg/kg b.wt，每周/每周（每周4次）（每周4次）。 The obtained results were decrease of body weight, decreased no of RBCs and WBCs counts, Hb and PCV, decrease of phagocytic activity, decreased (DLC) (Lymphocytes, Basophil, Oesinophils, heterophil and monocytes and about humeral immunity investigated that Florfenicol administration decreased serum albumin and α, β and γ globulins, ND抗体滴度也降低了这些参数的降低在G1中非常重要，而G2在G3中与对照相比在G3中显着，从我们的结果中，我们得出的结论是，Florfenicol以剂量依赖性的方式是一种免疫抑制药物R.M.2，Abou Salem，M。E. 2和Elham A. El-Shewy 2 1 Qaluobia兽医医学局，2法医医学和毒理学系。 fac。 兽医。 医学，本ha大学。 a b s t r a c t florfenicol（硫苯甲酚的结构类似物）在传染病的兽医治疗中具有很大价值。 本研究旨在研究佛罗里芬醇对肱骨或细胞免疫的免疫抑制作用。 在这项研究中，160个一天大的Cobb肉鸡小鸡分为4组，每组包含40只鸟，第一组（G1）接受了120 mg/kg b.wt，第二组（G2）获得60 mg/kg b.wt，而第三组（G3），而30 mg/kg b.wt，florfenicol in Florfenicol进行了30 mg/kg b.wt，每周/每周（每周4次）（每周4次）。 The obtained results were decrease of body weight, decreased no of RBCs and WBCs counts, Hb and PCV, decrease of phagocytic activity, decreased (DLC) (Lymphocytes, Basophil, Oesinophils, heterophil and monocytes and about humeral immunity investigated that Florfenicol administration decreased serum albumin and α, β and γ globulins, ND抗体滴度也降低了这些参数的降低在G1中非常重要，而G2在G3中与对照相比在G3中显着，从我们的结果中，我们得出的结论是，Florfenicol以剂量依赖性的方式是一种免疫抑制药物2，Abou Salem，M。E. 2和Elham A. El-Shewy 2 1 Qaluobia兽医医学局，2法医医学和毒理学系。fac。兽医。医学，本ha大学。 a b s t r a c t florfenicol（硫苯甲酚的结构类似物）在传染病的兽医治疗中具有很大价值。 本研究旨在研究佛罗里芬醇对肱骨或细胞免疫的免疫抑制作用。 在这项研究中，160个一天大的Cobb肉鸡小鸡分为4组，每组包含40只鸟，第一组（G1）接受了120 mg/kg b.wt，第二组（G2）获得60 mg/kg b.wt，而第三组（G3），而30 mg/kg b.wt，florfenicol in Florfenicol进行了30 mg/kg b.wt，每周/每周（每周4次）（每周4次）。 The obtained results were decrease of body weight, decreased no of RBCs and WBCs counts, Hb and PCV, decrease of phagocytic activity, decreased (DLC) (Lymphocytes, Basophil, Oesinophils, heterophil and monocytes and about humeral immunity investigated that Florfenicol administration decreased serum albumin and α, β and γ globulins, ND抗体滴度也降低了这些参数的降低在G1中非常重要，而G2在G3中与对照相比在G3中显着，从我们的结果中，我们得出的结论是，Florfenicol以剂量依赖性的方式是一种免疫抑制药物医学，本ha大学。a b s t r a c t florfenicol（硫苯甲酚的结构类似物）在传染病的兽医治疗中具有很大价值。本研究旨在研究佛罗里芬醇对肱骨或细胞免疫的免疫抑制作用。在这项研究中，160个一天大的Cobb肉鸡小鸡分为4组，每组包含40只鸟，第一组（G1）接受了120 mg/kg b.wt，第二组（G2）获得60 mg/kg b.wt，而第三组（G3），而30 mg/kg b.wt，florfenicol in Florfenicol进行了30 mg/kg b.wt，每周/每周（每周4次）（每周4次）。The obtained results were decrease of body weight, decreased no of RBCs and WBCs counts, Hb and PCV, decrease of phagocytic activity, decreased (DLC) (Lymphocytes, Basophil, Oesinophils, heterophil and monocytes and about humeral immunity investigated that Florfenicol administration decreased serum albumin and α, β and γ globulins, ND抗体滴度也降低了这些参数的降低在G1中非常重要，而G2在G3中与对照相比在G3中显着，从我们的结果中，我们得出的结论是，Florfenicol以剂量依赖性的方式是一种免疫抑制药物
1 型糖尿病儿童和青少年的动脉壁增厚和硬化
目的：评估颈总动脉 (CCA) 的结构和功能特征（早期颈动脉粥样硬化的标志），并研究其与 1 型糖尿病儿童和青少年的代谢和人体测量参数的关系。材料和方法：对 45 名 1 型糖尿病患者和 33 名对照者进行了无创超声测量。患者和对照者的年龄、性别和体重指数相匹配。我们研究了 CCA 的内膜中层厚度 (IMT)、顺应性、扩张性、舒张期壁应力 (DWS) 和增量弹性模量 (IEM)。评估了血清脂质、血浆糖基化血红蛋白、体重指数、腰臀比和血压等代谢和人体测量参数。结果：糖尿病患者的 CCA-IMT 明显高于对照组（0.48 0.06 毫米对 0.33 0.07 毫米；p < 0.001）。糖尿病儿童的 DWS 值（1.18 0.29 mmHg 10 2 比 0.81 0.25 mmHg 10 2 ；p < 0.001）和 IEM 值（1.26 0.57 mmHg 10 3 比 0.77 0.28 mmHg 10 3 ；p < 0.001）均显著高于对照组。患者和对照组之间的动脉顺应性和扩张性差异并不显著（p > 0.05）。在所有受试者的多元回归模型中，糖尿病状态是 IMT（p < 0.001）、DWS（p < 0.001）和 IEM（p = 0.001）的最佳预测因素。结论：我们的研究结果表明，患有 1 型糖尿病的儿童和青少年患者与 CCA 结构和功能的早期损伤有关，糖尿病状态可能是 CCA 壁变硬和增厚的主要危险因素，这值得高度关注，因为这可能是动脉粥样硬化形成的早期事件。# 2006 Elsevier Ireland Ltd. 保留所有权利。