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儿童中的急性髓样白血病：遗传学的新兴范例和新的治疗方法
审查儿童中急性髓细胞性白血病（AML）的抽象目的仍然是一种具有挑战性的疾病，可以治愈次优的结果，尤其是与更常见的淋巴白血病相比。AML遗传表征的最新进展增强了对个性化患者风险的了解，这也导致了新的治疗策略的发展。在这里，我们回顾了小儿AML的关键细胞遗传学和分子特征，以及如何使用新疗法来改善预后。最近的研究结果最近的研究表明，包括WT1，CBFA2T3 -GLIS2和Kat6a融合，DEK -NUP214和NUP98融合量在内的突变数量越来越多，以及与较差的爆发相关的特定KMT2A重排。然而，随着诸如gemtuzumab ozogamicin和FLT3抑制剂的疗法，最初在成人AML中开发的疗法开始有所改善。总结先进的风险分层与持续改进和治疗策略的创新的组合无疑会为AML儿童带来更好的结果。
胆管癌中的 FGFR2 抑制
胆道癌 (BTC) 是仅次于肝细胞癌的第二大常见原发性肝癌，占癌症相关死亡人数的 2%。根据解剖来源，BTC 可分为肝内 (iCCA)、肝门部或远端胆管癌以及胆囊癌。虽然这些解剖学 BTC 亚型的突变谱在很大程度上重叠，但 iCCA 以高频率的 IDH1/2 突变 (10-22%) 和几乎 10-15% 的患者中唯一发生 FGFR2 融合而著称。近年来，FGFR2 融合已成为针对 BTC 的精准肿瘤治疗最有希望的靶点之一，FGFR 抑制剂已在欧洲和美国获批用于治疗晚期、已接受过治疗的 iCCA 患者。虽然非融合变异的治疗潜力仍存在争议，但预计 FGFR2 导向疗法领域将得到进一步快速发展和优化。本综述的范围是概述 iCCA 细胞中的致癌 FGFR 信号，并强调与 FGFR2 变异 iCCA 相关的病理生理学、诊断检测策略以及治疗前景和挑战。
高度敏感的分析和临床验证...
结果分别用于检测单个核苷酸变体，插入，缺失，融合和拷贝数变化（CNA）的LODs的LODS为0.11％，0.11％，0.11％，0.06％，0.21％和2.13副本。定量，单核苷酸变异/插入和缺失，融合和CNA表现出与制造商的值相关性良好（r 2 = 0.91、0.40和0.65； y = 0.95、1.06和1.19）与制造商的值以及所有类型的变种类型的特异性相关。在现实世界的NSCLC（n = 122）中，使用CTDNA分析检测到60.7％（74/122）中NSCLC中的关键可行突变。与基于NGS的所有关键突变的基于NGS的组织结果的比较分析均为阳性百分比一致（PPA）为85.3％。对于单个基因，表皮生长因子受体（EGFR）突变的PPA高达95.7％，而ALK易位为83.3％。atphaliquid100在变异等位基因频率低至0.02％下检测到对药物敏感的EGFR突变，并且在丢失组织样品的情况下，也确定了EGFR突变。靶向后疗法收集的血液样本显示出了其他获得的突变。
培米加替尼联合
胆管癌 (CCA) 是仅次于肝细胞癌 (HCC) 的第二大常见原发性肝癌，发病率相对较低，约占所有胃肠道肿瘤的 3% ( Razumilava and Gores，2014 )。根据解剖位置，CCA 可细分为肝内 CCA (iCCA)、肝门部 CCA 和远端 CCA ( Ilyas et al., 2018 )。近年来，全球 iCCA 的发病率呈上升趋势 ( Valle JW. et al., 2021 )。手术仍然是可切除的 iCCA 唯一可能治愈的选择，但术后复发率高达 70% – 75% ( Vogel et al., 2023a )。此外，大量患者在诊断时已是晚期，无法手术。 iCCA 最常见的转移部位包括肝内、淋巴结、肺和骨转移。然而，脑转移 (BM) 极为罕见且预后不良，中位总生存期 (OS) 仅为 3.7 个月 ( Liu et al., 2022 )。迄今为止，尚无针对这些患者的既定治疗指南。此前，晚期 CCA 的标准一线治疗是吉西他滨和顺铂为基础的化疗，但中位 OS 不到 1 年 ( Valle J. et al., 2021 )。近年来，靶向治疗，包括针对成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 融合、异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 突变、B-Raf 原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶 (BRAF) V600E 突变、神经营养酪氨酸受体激酶 (NTRK) 融合和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 扩增的治疗（Lamarca 等人，2022 年）以及免疫检查点抑制剂 (ICI)，正在迅速改变晚期 CCA 患者的治疗前景（Mauro 和 Forner，2023 年）。13% - 20% 的 iCCA 患者存在 FGFR2 融合或重排（Sohal 等人，2016 年）。针对FGFR2融合的代表性药物包括培米加替尼、夫替巴替尼、埃达替尼和德拉替尼（Vogel et al., 2023b）。FIGHT-202研究显示，接受培米加替尼治疗的FGFR2融合/重排晚期胆管癌患者的客观缓解率（ORR）为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）为82%。与其他FGFR突变和非FGFR突变组相比，ORR、无进展生存期（PFS）和OS均显著改善（Abou-Alfa et al., 2020）。其他FGFR抑制剂在I/II期试验中也表现出较高的缓解率，尤其是在FGFR2融合患者中（Lamarca et al., 2020）。然而，这些研究主要集中于FGFR2抑制剂的单药治疗。此前，许多研究表明，放射治疗通过影响癌症免疫周期的几乎所有步骤来刺激强大的抗肿瘤免疫反应，将通常免疫力低下的“冷”肿瘤转变为具有丰富淋巴细胞浸润的“热”肿瘤，从而增强ICI治疗的疗效（Zhang等，2022 ）。此外，靶向药物（包括 pemigatinib）可以触发高度免疫原性的癌细胞死亡形式，从而启动癌症免疫循环（Petroni 等人，2021 ）。这些理论基础支持联合治疗策略的临床应用。本病例报告讨论了一名 FGFR2 融合阳性且 BM iCCA 患者，该患者使用 pemigatinib、ICI 和立体定向放射治疗 (SBRT) 治疗 BM 取得了出色的治疗效果。此外，相关
非小细胞肺癌中的EML4 -Alk生物学和耐药性：发现的新阶段
肿瘤淋巴瘤激酶（ALK）可以通过不同类型的突变事件（例如点突变，例如神经母细胞瘤中的F1174L）和基因融合来驱动致癌活性，例如用棘皮动物微蛋白蛋白蛋白微蛋白微蛋白相关蛋白质类似蛋白质类似蛋白质的4（EML4）中的非蛋白质类细胞（EML4）中的非细胞癌（NSM）中的细胞（NS）。EML4-ALK变体是由不同的断点，不同大小和属性的融合而产生的。最常见的变体（变体1和变体3）形成具有不同物理特性的细胞室。在变体1中的部分，可能错误折叠的β-螺旋体域赋予其形成的隔室，对蛋白质稳定性的HSP90的依赖性更大，并且对碱性酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）的细胞敏感性更高。这些差异转化为诊所，因为平均而言，变体3会恶化患者的病情并增加转移性风险。最新一代的ALK-TKIS对大多数EML4-Alk融合患者都是有益的。然而，对ALK抑制剂的耐药性可以通过EML4-Alk融合的激酶结构域内的点突变发生，例如G1202R，从而降低抑制剂有效。在这里，我们讨论了EML4-ALK变体的生物学，它们对治疗反应的影响，ALK-TKI耐药机制和潜在组合疗法。
我如何治疗胆道癌
胆道癌 (BTC) 的治疗正在迅速发展。对于胆管癌和胆囊癌，治愈性治疗依赖于手术切除，然后进行辅助卡培他滨治疗。不幸的是，复发率仍然很高，迫切需要更好的辅助治疗策略。大多数患者被诊断为晚期疾病，此时顺铂和吉西他滨化疗，然后进行二线 5-FU 和奥沙利铂/伊立替康治疗是大多数患者治疗的基石，因为没有可针对性的改变。靶向治疗，包括针对成纤维细胞生长因子受体 2 ( FGFR-2 ) 融合、异柠檬酸脱氢酶 1 ( IDH-1 ) 突变、B-Raf 原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶 ( BRAF ) V600E 突变、神经营养性酪氨酸受体激酶 ( NTRK ) 融合、人表皮生长因子 2 ( HER-2 ) 扩增和/或微卫星不稳定性等肿瘤的治疗，正在迅速改变许多晚期 BTC 患者的治疗模式，尤其是肝内胆管癌患者。因此，应尽早考虑患者治疗过程中的分子分析，以便充分规划治疗。正在进行的研究可能会在未来阐明免疫疗法、肝脏导向疗法和肝移植对 BTC 的作用。关键词：胆道癌，胆管癌，胆囊癌，壶腹部癌，治疗，化疗，手术，靶向
RET 激酶在癌症靶向治疗中的改变
摘要 转染过程中重排 (RET) 基因编码蛋白酪氨酸激酶。在多种癌症中都发现了由点突变和基因融合引起的 RET 改变。RET 融合导致致癌激酶的异常表达和激活，而在人类癌症中发现的 RET 点突变中只有少数是已知的致癌驱动因素。早期对 RET 靶向治疗的研究利用了具有 RET 抑制剂活性的多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。这些多靶点 TKI 通常会导致高级别不良事件，并且容易受到守门人突变引起的耐药性的影响。最近，开发了两种强效且选择性的 RET TKI，即 pralsetinib (BLU- 667) 和 selpercatinib (LOXO-292)。临床试验中观察到这些选择性 RET 抑制剂对不同类型的癌症中多种形式的 RET 变异具有较高的反应率，表明携带这些 RET 病变的人类癌症具有 RET 依赖性。Pralsetinib 和 selpercatinib 可有效抑制 RET V804L/M 守门突变体。然而，已发现在溶剂前沿 RET G810 残基处导致对 pralsetinib 或 selpercatinib 产生抗性的适应性突变，这表明需要开发下一代 RET TKI。
癌症治疗评论
识别分子致癌驱动因素对于精准肿瘤学至关重要。涉及和激活受体酪氨酸激酶 (RTK) 的基因重排（包括基因融合和基因扩增）在实体肿瘤中反复出现，尤其是在非小细胞肺癌中。检测这些变异的工具的进步加深了我们对潜在生物学和肿瘤特征的理解，并促使开发针对激活 RTK 的新型抑制剂。如今，约 15% 的肺腺癌中发现了可用药物治疗的致癌重排。然而，单独来看，这些变异的患病率都很低，这对它们的诊断提出了挑战。肺癌中新型可靶向致癌重排的识别和表征不断扩大，最近发现 0.4% 的肺腺癌中存在 CLIP1-LTK 融合就证明了这一点。虽然阻断 RTK 活性的酪氨酸激酶抑制剂通过改善这种疾病的预后代表了治疗领域的突破，但长期治疗不可避免地会导致获得性耐药性的产生。在这里，我们回顾了肺癌中涉及 RTK 的致癌融合和基因扩增。我们讨论了致癌 RTK 的遗传和分子结构以及诊断方法，强调了下一代测序技术的作用。此外，我们讨论了不同酪氨酸激酶抑制剂的治疗意义，包括当前的临床试验和导致获得性耐药性的机制。最后，我们概述了使用液体活检来监测疾病进程。
肿瘤免疫微环境的表征（...
mtap del定义为两拷贝损失。体细胞改变（ALTS），从IHC，TMB和MSI的基因表达模式，PD-L1预测的免疫细胞浸润。融合，以避免任何潜在的偏见。卡方/Fisher的精确测试或Kruskal-Wallis检验用于评估统计显着性（p <0.05，Q <0.05，用于用于多次测试的错误发现率校正）。