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通过HTERT ...
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本（未经同行评审认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2024年12月5日发布的此版本中显示此版本的版权持有人。 https://doi.org/10.1101/2024.12.05.626964 doi：Biorxiv Preprint
htert（vx-001）癌症疫苗作为
背景：癌症疫苗 Vx-001 以通用肿瘤抗原端粒酶逆转录酶 (TERT) 为靶点，可以装载特定的 Vx-001/TERT 572 CD8 + 细胞毒性 T 细胞；这种免疫反应与晚期/转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的总生存期 (OS) 改善有关。方法：一项随机、双盲、2b 期试验，受试者为 HLA-A*201 阳性、转移性、表达 TERT 的 NSCLC 患者，他们在接受一线铂类化疗后没有进展，随机接受 Vx-001 或安慰剂治疗。试验的主要终点是 OS。结果：221 名患者被随机分配，并对 190 名（安慰剂组和 Vx-001 组分别为 101 名和 89 名患者）进行了疗效分析。没有 > 2 级的治疗相关毒性。该研究未达到其主要终点（安慰剂和 Vx-001 的中位 OS 分别为 11.3 和 14.3 个月；p = 0.86），而中位治疗失败时间 (TTF) 分别为 3.5 和 3.6 个月。分别在接受 Vx-001 和安慰剂治疗的 30 名（33.7%）和 26 名（25.7%）患者中观察到 > 6 个月的疾病控制。没有记录客观 CR 或 PR。在 29.2% 的接种患者中观察到持久的 TERT 特异性免疫反应，与无反应者相比，他们的 OS 明显更长（分别为 21.3 和 13.4 个月；p = 0.004）。结论：Vx-001 可诱导特异性 CD8 + 免疫反应，但未能达到其主要终点。后续研究必须集中于识别和治疗能够对 Vx-001 产生有效免疫反应的患者亚群。临床试验注册：NCT01935154
使用 CRISPR-dCas9-dnmt3a 系统进行 hTERT 基因修饰作为治疗胶质瘤的方法
背景：据报道，各种疾病（包括不同的癌症）中都存在异常的 DNA 甲基化模式。CRISPR/Cas9 是一种低成本、高效的基因编辑工具，最近彻底改变了生物技术。研究表明，CRISPR/Cas9 系统可以有效地靶向和纠正甲基化。目的：端粒酶对癌细胞的生存起着重要作用。它由 hTERT 基因编码。本研究评估了 CRISPR/Cas9 靶向 hTERT 治疗胶质瘤癌细胞的有效性。方法：使用携带 sgRNA 和 Cas9 杂交体的 EF1a-hsaCas9-U6-gRNA 载体转染 U87 胶质瘤细胞。研究了 4 和 8 µ g/mL 聚凝胺浓度以提高转染效率。使用实时 PCR 评估经过亚硫酸氢盐修饰的 hTERT 的表达水平。还使用流式细胞术和蛋白质印迹法来确定细胞中是否存在端粒酶。采用高分辨率熔解分析（HRM）检测hTERT启动子的甲基化情况，流式细胞术检测转染U87细胞凋亡率。结果：结果表明，gRNA显著提高了转染效果，4µg/mL聚凝胺和80µg/mL转染后，U87细胞中hTERT的表达与未转染gRNA和基底细胞相比有显著差异，流式细胞术显示转染细胞中hTERT水平降低，转染gRNA后U87细胞凋亡率高于未转染gRNA组。结论：设计的CRISPR/Cas9系统可以降低hTERT表达和端粒酶活性，从而抑制神经胶质瘤细胞生长。
端粒酶作为...
端粒是每个染色体末端的重复，非编码DNA序列（Louzon等，2019）。端粒酶是一种核糖核蛋白酶，活性为80％ - 90％的恶性肿瘤，其功能是维持染色体端粒（Arndt和Mackenzie，2016年）。端粒酶复合物由两个成分组成，即催化亚单位人类端粒酶逆转录酶（HTERT）和端粒RNA成分（HTERC）（Peska and Garcia，2020年）。端粒酶在大多数正常的人类细胞中都是由于严格的转录抑制而无效的。然而，它的激活被认为是人类细胞恶性转化的先前步骤（两者，2017年）。此外，HTERT除了其在端粒延长方面的功能外，还具有其他明显的生物学活性。例如，它保护癌细胞免受化学治疗药物诱导的凋亡。此外，高端粒酶表达使癌细胞抗化疗和
检替滨在恶性脑膜瘤细胞中的功效
脑膜瘤对手术或辐照的脑膜瘤的客观化学治疗选择在很大程度上是未知的。Human端粒酶逆转录酶（HTERT）启动子甲基化具有随后的TERT表达和端粒酶活性，在大多数高级脑膜瘤中都发现了肿瘤发生的关键特征。因此，作者研究了脱甲基化剂去甲甲他蛋白（5-Aza-2-脱氧胞苷）对脑膜瘤细胞中存活和DNA甲基化的影响。方法在两种良性（HBL-52和Ben-Men 1）和一种恶性（Iomm-Lee）脑膜瘤细胞系中，研究了在与Decitabine与Decitabine孵育之前和孵育后，研究了在与Decitabine孵育之前和孵育培养之前研究的。与DNA甲基化分析一起探索了解替滨对DNA甲基化的整体作用。在Iomm-Lee和Ben-Men 1中发现了高水平的TERT表达，端粒酶活性和HTERT启动子甲基化，但在HBL-52细胞中没有发现。decitabine诱导剂量依赖性的显着降低，并在Iomm-Lee中与剂量从1至10 µm孵育后，在HBL-52或Ben-Men 1细胞中诱导了剂量依赖性降低。然而，Iomm-Lee细胞的作用与TERT表达，端粒酶活性或HTERT启动子甲基化无关。全基因组甲基化分析表明，在德替替替替替替替象敏感的Iomm-Lee中药物给药后，14个DNA区域的脱甲基化明显，但在耐替替替他的HBL-52细胞中却没有。结论决定滨在高级脑膜瘤细胞系中降低了增殖和生存能力。差异甲基化区域的11个基因的启动子区域，包括几种癌基因和肿瘤抑制基因，这些基因尚未在脑膜瘤中描述。取代滨的作用是独立的，但与不同肿瘤抑制基因和癌基因的启动子的DNA甲基化变化有关。
病理学：化学（路径化学）
iMetelstat是一种寡核苷酸人端粒酶抑制剂，与人端粒酶RNA成分（HTR）的RNA成分的模板区域结合，抑制端粒酶酶促活性并预防端粒结合。在MDS和恶性茎和祖细胞中已经报道了端粒酶活性增加和人端粒酶逆转录酶（HTERT）RNA表达。非临床研究表明，imetelstat治疗导致端粒长度的减少，恶性茎和祖细胞细胞增殖的减少以及凋亡细胞死亡的诱导。
用于癌症诊断和治疗的肿瘤靶向荧光标记系统
缩写：Ad5，腺病毒 5 型；Ad35，腺病毒 35 型；AFP，甲胎蛋白；CAR，柯萨奇病毒和腺病毒受体；CEA，癌胚抗原；CTC，循环肿瘤细胞；ctDNA，无细胞肿瘤 DNA；EGFP，增强型绿色荧光蛋白；EMT，上皮-间质转化；EV，细胞外囊泡；FSP1，成纤维细胞特异性蛋白 1；GFP，绿色荧光蛋白；HCC，肝细胞癌；HSV1，人类单纯病毒 1 型；hTERT，人类端粒酶逆转录酶；Id1，DNA 结合抑制剂 1；IL-1β，白细胞介素-1β；miRNA，微小 RNA；PDAC，胰腺导管腺癌；PDT，光动力疗法；PSA，前列腺特异性抗原；PSES，前列腺特异性增强子序列； PSMA，前列腺特异性膜抗原；RFP，红色荧光蛋白；ROS，活性氧；SEAP，分泌性胚胎碱性磷酸酶；TME，肿瘤微环境。
间充质干细胞（MSC）是具有分化为其他类型细胞的成年干细胞。此外，MSC可以调节T
间充质干细胞（MSC）是具有分化为其他类型细胞的成年干细胞。此外，MSC可以调节免疫反应并促进组织修复。由于其性质，主要MSC在治疗各种疾病方面具有显着的应用潜力。然而，主要MSC还具有限制寿命，供体变异性，源限制和异质性等局限性，这阻碍了临床前应用中主要MSC的利用。这些约束可以通过永生化来克服。细胞永生技术可以建立保留正常生理学的新细胞模型，表现出最小的细胞异质性并获得不确定的寿命。在这项研究中，我们通过稳定表达人端粒酶逆转录酶（HTERT）基因在正常的人类原发性骨髓 - 衍生的间充质干细胞（BM-MSC）中产生了一个永生的克隆细胞系。这种永生的细胞系已培养超过200天，并继续繁殖超过120个人口加倍。永生的BM-MSC表现出正常的核型，并且与父母原代细胞具有相似的细胞生长曲线和细胞的两倍时间。永生的BM-MSC对CD73，CD90和CD105呈阳性，对于CD14，CD34和CD45为阴性。在这项研究中，我们还研究了这些永生的BM-MSC的脂肪生成，成骨和软骨分化能力。总而言之，永生的BM-MSC提出了一种新的细胞模型，该模型避免了原代细胞的局限性，可以用作细胞和基因治疗的有价值的工具。
TONSL 是一种永生化致癌基因，也是乳腺癌的治疗靶点 Aditi S. Khatpe 1,2 、Rebecca Dirks 1 、Poornima Bhat-Nakshatri 1 、Henry
摘要 ◥ 由于缺乏同源模型，导致上皮细胞永生化的基因组畸变研究在技术上具有挑战性。为了解决这个问题，我们使用了不同遗传祖先的健康原发性乳腺腔上皮细胞及其 hTERT 永生化对应物来识别与永生化相关的转录组变化。TONSL（Tonsoku 样，DNA 修复蛋白）表达升高被确定为永生化过程中最早的事件之一。TONSL 位于染色体 8q24.3 上，在约 20% 的乳腺癌中被发现扩增。TONSL 本身使原发性乳腺上皮细胞永生化并增加端粒酶活性，但过度表达不足以导致肿瘤转化。然而，过表达特定致癌基因的 TONSL 永生化原代细胞在小鼠中产生了雌激素受体阳性腺癌。对约 600 个肿瘤的乳腺肿瘤微阵列的分析表明，过表达 TONSL 的肿瘤患者的总体生存率和无进展生存率较差。TONSL 增加了染色质对促癌转录因子（包括 NF-kB）的可及性，并限制了对肿瘤抑制因子 p53 的可及性。TONSL 过表达导致与 DNA 修复中心相关的基因表达发生显著变化，包括同源重组 (HR) 和范康尼贫血途径中几个基因的上调。与这些结果一致，过表达 TONSL 的原代细胞通过 HR 表现出上调的 DNA 修复。此外，TONSL 对
太阳镜躲在后面也可能预防眼睛黑色素
因为站点可以预测广泛的临床特征，并且可以从治疗方案中选择。皮肤中出现常见的皮肤黑色素瘤（〜90％的病例）。很少，黑素瘤（例如，胃肠道和生殖道的粘膜（约1 - 2％）出现在眼睛，眼睛（〜5％的情况）（约5％）中，在卵巢（脉络膜，iris和睫状体）中，或者在conjunctiva（conjunctiva conjunctiva scline scliends of conjunctiva and sclinies of sclinies of sclindions of sclinies of sclinies）图1）。特别关注的是，这些罕见的黑色素瘤亚型的治疗选择有限。许多流行病学和实验研究将非易纤维皮肤皮肤的常见黑色素瘤与暴露于紫外线辐射（UVR）及其基因组相结合，因此显示了直接UVR诱导的DNA损伤的证据，表现出高肿瘤突变负担（TMBS），c> t> t> t> t> t> t> t tistition 7（TMBS）的高度突变的底基7（TMBS）。2相比之下，稀有黑色素瘤通常具有较低的TMB，而C> T跃迁和SBS7的比例较低，但是具有大量的基因组结构变异（SV），具有特征性的染色体成分和损失。不同的黑色素瘤亚型也由不同的癌基因驱动。皮肤黑色素瘤通常由BRAF，NRA和NF1驱动，HTERT和TP53中有继发突变。粘膜黑色素瘤由BRAF和NRA驱动，但频率低于皮肤黑色素瘤，而Kit在该疾病中也是常见的驱动力。最后，紫veal黑色素瘤由GNAQ，GNA11和CYSLTR2驱动，BAP1，SF3B1和EIF1AX中具有次要突变。3 - 6