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针对多发性骨髓瘤的 BCMA 靶向免疫疗法
引言蛋白酶体抑制剂 (PI) 和免疫调节药物 (IMiD) 等新型疗法的最新进展显著改善了多发性骨髓瘤 (MM) 患者的治疗效果[1-8]。然而，大多数 MM 患者最终会因产生耐药性而复发[9]。此外，许多当前流行的靶抗原，例如 CD38 和 SLAMF7（也称为 CS1 或 CD319），也存在于其他正常组织中，从而导致不良的肿瘤外毒性[10,11]。因此，迫切需要新的治疗策略，尤其是对于高风险复发/难治性 (R/R) MM[12-15]。 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 或 CD269，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员 17 (TNFRSF-17)，在正常和恶性浆细胞 (PC) 中均以高水平限制性表达，这使其成为新型 MM 疗法的理想靶抗原 [ 16 , 17 ]。
自体造血干细胞移植的全球特征和结果，用于新诊断的多发性骨髓瘤：全球血液和骨髓移植网络的研究（WBMT）
缩写：ANZTCT，澳大利亚和新西兰移植和蜂窝疗法注册表； BM，骨髓； BM，骨髓； CI，置信区间； CR，完全响应； Em，东地中海地区； HCT，造血细胞移植； HCT-CI，造血细胞移植合并症指数；人力资源，危险比； IMID，免疫调节药物； IQR，四分位数范围； ISS，国际分场评分； NRM，非释放死亡率； OS，整体生存； PB，外周血； PFS，无进展的生存； PI，蛋白酶体抑制剂； PR，部分反应； R/R，复发/难治； RI，复发发生率； VGPR，非常好的部分响应。欧洲数据由EBMT提供，还包括来自南非的患者（n = 142），哥伦比亚（n = 12），新加坡（n = 48），伊拉克（n = 1），伊朗（n = 114），印度（n = 3）和巴西（n = 7）。
双膦酸的新友和循环伊属衍生物的合成和光谱表征
这项研究介绍了掺入BIS（磷酸）部分的新友好和IMID衍生物的合成和光谱表征。关键的起始材料，[（4-氨基苯基）（羟基）亚甲基]双（磷酸）（1），与各种环状酸酐 - 核酸 - 核酸核，1,8-萘甲虫，3-硝基嗜硫酸盐，3-硝基噬菌学，腹膜腹膜，Cis -1,1,3,3,4,4,4,4,4,4,4,4,4,4,4,4,4,4,6 triian and andride and properride（and）反应。 ） - 产生相应的氨基酸（3A - 3F和5G）。随后在反流下无水乙酸钠的存在下使用乙酸酸酐脱水，产生了新型的酰亚胺衍生物（4A - 4F和6G）。通过各种物理和光谱技术来表征合成的化合物，包括傅立叶转换红外光谱（FT-IR），核磁共振光谱（1 H，13 C和31 P NMR）。
在基于邻里的疫苗和测试现场的高级父母疫苗动机
发现我们确定了17,672,065名成年人； IMIDS的1,163,438（7％）中，有1919人接受了针对性的免疫修饰药物，200,813人接受了标准系统。我们看到了与没有同一年龄，性别，性剥夺和吸烟状况的人相比，在具有imid的人群中，我们看到了增加共同-19死亡（HR 1.23，95％CI 1.20，1.27）和Covid-19-19-19-95％住院（HR 1.32，95％CI 1.29，1.35）。与标准的全身治疗相比，我们没有看到靶向靶向的共同死亡增加的证据（HR 1.03，95％CI 0.80，1.33）。与标准系统的药物相比，在规定的TNF抑制剂，IL-12/23，IL7，IL-6或JAK抑制剂的情况下，没有证据表明相关的19例与19例相关死亡增加。利妥昔单抗与19例死亡增加有关（HR 1.68，95％CI 1.11，2.56）;但是，这一发现可能与混杂有关。
多发性骨髓瘤
对测序或治疗注意事项的指导：PERC承认临床医生可以考虑使用Elranatamab对Elranatamab进行ELRANATAB，以应自行决定使用ECOG性能状态≥2的患者。PERC认识到必须容易获得CRS治疗。产品专着建议监测患者的CRS和神经系统毒性，包括ICAN，并指出应由卫生保健专业人员管理Elranatamab，并提供适当的医疗支持以管理这些严重的反应。尽管PERC承认临床专家认为，考虑到符合Elranatamab的先前接受BCMA靶向疗法（例如，CAR T细胞疗法）治疗的患者是合理的，PERC也指出，有限的证据支持了这一点。PERC还指出，本综述中没有任何证据可以支持先前用Elranatamab治疗的患者进行CAR T细胞治疗的适当性。Perc指出，没有审查证据来告知Elranatamab在早期治疗方面的使用。与加拿大卫生批准的指示一致，报销Elranatamab的报销请求用于治疗成年患者的复发或难治性多发性骨髓瘤，他们至少接受了3个先前的治疗，包括PI，IMID，IMID和抗CD38单支抗体抗体和抗疾病的抗体进展。临床专家指出，CRS的毒性特征和可能性可能是一个考虑因素。PERC同意治疗选择将依赖于患者和后勤因素。PERC承认临床专家认为对PIS，免疫调节剂和抗CD38抗体（即所有3个）或对任何一个不耐受并抗性抗性的患者应有资格接受Elranatamab，无论是什么治疗，都应有资格接受Elranatamab，无论是什么都应该接受治疗，但是，这将不在加拿大卫生部的指示下，因此Perc不建议这样做。他们表明，皮下给出了Elranatamab，这可能比输液进入的其他疗法有限，尽管Elranatamab仍需要在训练有素的输液或化学疗法单元中给予其他疗法。他们还指出，当地理访问或容量是问题并立即治疗的情况下，使用双特异性对汽车T细胞治疗可能需要使用。
患者案例讨论与Celmods治疗Paul ...
BMSC，骨髓间充质干细胞； Celmod，Cereblon E3连接酶调节药物； CRBN，Cereblon； CRL4，Cullin 4环泛素连接酶； Cul4，基于Cullin-Ring的E3泛素 - 蛋白连接酶； DDB1，损伤特异性DNA结合蛋白1； Dex，地塞米松； IFN，干扰素； il，白介素； IMID，免疫调节药物； NCAM，神经细胞粘附分子； NK，自然杀手； ROC1，Cullins 1的调节剂； TCR，T细胞受体； TGF，转化生长因子； UB，泛素； VCAM，血管细胞粘附分子； VEGF，血管内皮生长因子。1。Lonial S等。柳叶刀血肿。2022; 9（11）：E822-E832; 2。Richardson PG等。 n Engl J Med。 2023; doi：10.1056/nejmoa2303194。 的数字来自：（左）Sato T等。 前细胞开发生物。 2021; 9：629326; （右）D'Souza C等。 前疫苗。 2021; 12：632399。 2Richardson PG等。n Engl J Med。2023; doi：10.1056/nejmoa2303194。的数字来自：（左）Sato T等。前细胞开发生物。2021; 9：629326; （右）D'Souza C等。前疫苗。2021; 12：632399。2
CADTH 报销建议
一项正在进行的 1/2 期单组开放标签研究 (MonumenTAL-1) 表明，对于接受过至少 3 种先前疗法（包括 PI、IMiD 和抗 CD38 mAb）的 RRMM 成人患者，使用塔克他单抗治疗可能会提高缓解率。在未接受过先前 T 细胞重定向疗法的患者中，每周接受 0.4 mg/kg 皮下塔克他单抗（模型队列 A，N = 143）和每 2 周接受 0.8 mg/kg 皮下塔克他单抗（模型队列 C；N = 145）的患者，总体缓解率 (ORR) 分别为 74%（95% CI：66% 至 81%）和 72%（95% CI：64%，79%）。在接受过 T 细胞重定向治疗且接受任一剂量塔克他单抗治疗的患者中（模型队列 B；N = 51），ORR 为 64.7%（95% CI：50.1%，77.6%）。然而，由于采用单组设计，pERC 无法得出关于塔克他单抗对无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 的影响的因果结论，而这两个结果对患者和临床医生来说都是重要的结果。
中枢神经系统疾病中的靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解 (TPD) 是一个快速发展的领域，各种 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）正在临床试验中，而分子胶如免疫调节酰亚胺药物 (IMiD) 已在某些血癌的治疗中得到充分证实。许多当前方法都集中在肿瘤靶点上，许多潜在应用尚未得到充分探索。靶向蛋白质降解为抑制仍然具有挑战性的靶点（例如神经退行性疾病中的蛋白质聚集体）提供了一种新的治疗途径。这篇小型综述重点介绍了利用 TPD 治疗神经退行性疾病靶点的前景，特别是 PROTAC 和分子胶形式以及新型 CNS E3 连接酶的机会。我们将讨论利用此类方式的一些关键挑战，包括降解分子的分子设计、药物输送和血脑屏障渗透性。
完全同种异体嵌合抗原受体 T 细胞 P-BCMA-ALLO1 的早期安全性和有效性结果
缩写：AUC = 曲线下面积；BCMA = B 细胞成熟抗原；B2M = β2 微球蛋白；CK = 细胞动力学；CY = 环磷酰胺；DLT = 剂量限制毒性；ECOG = 东部肿瘤协作组；TCR KO = T 细胞受体基因敲除；IL-15 = 白细胞介素 15；IMiD = 免疫调节酰亚胺药物；IMWG = 国际骨髓瘤工作组；ITR = 倒置末端重复序列；LD = 淋巴细胞耗竭；MHC I = 主要组织相容性复合体 I 类；MTD = 最大耐受剂量；MUC1 = 粘蛋白 1；MUC1-C = 粘蛋白 1，C 端结构域；PI = 蛋白酶体抑制剂；RRMM = 复发/难治性多发性骨髓瘤；T SCM = 干细胞记忆 T 细胞； TTAA = 胸腺嘧啶-胸腺嘧啶-腺嘌呤-腺嘌呤核苷酸序列；WBC = 白细胞。统计分析：Mann-Whitney 检验（图 1）、Kruskal-Wallis 检验与 Dunn 的多重比较检验（图 2 – 4），所有图表均显示中位数和范围。演示作者：shaag@poseida.com 临床试验标识符：NCT04960579/NCT05239143 由 Poseida Therapeutics 赞助的研究
2024骨髓瘤治疗算法
ADC，抗体 - 药物结合； ASCT，自体干细胞移植； BCMA，B细胞成熟抗原； Cilta-Cel，Ciltacabtagene Autoleucel；螃蟹，钙升高，肾功能不全，贫血，骨异常；达拉（Dara），daratumumab； Dex，地塞米松； ERD，Elotuzumab/Lenalidomide/地塞米松； EMD，外疾病； EPD，Elotuzumab/Pomalidomide/地塞米松； FLC，自由轻链； IDE-CEL，IDECABTAGENE速度； IMID，免疫调节药物； IRD，IXAZOMIB/Lenalidomide/地塞米松； Isa，isatuximab; KCD，Carfilzomib/环磷酰胺/地塞米松； KD，Carfilzomib/地塞米松； KPD，carfilzomib/pomalidomide/地塞米松； KRD，Carfilzomib/Lenalidomide/地塞米松； Len，Lenalidomide； mAb，单克隆抗体； MM，多发性骨髓瘤； PC，浆细胞； PCL，浆细胞白血病； PD，Pomalidomide/地塞米松； PI，蛋白酶体抑制剂； RD，Lenalidomide/地塞米松； SMM，闷烧多发性骨髓瘤； TTP，进展的时间； VCD，硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松； VD，Bortezomib/地塞米松； VDT-pace，硼替佐米/地塞米松/thalidomide/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷； VRD，硼替佐米/列纳替米胺/地塞米松； VTD，硼替佐米/沙利度胺/地塞米松。