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自身免疫性大胆疾病中的Janus激酶抑制剂
自身免疫性大胆疾病（AIBD）是由靶向细胞间或细胞矩阵粘附蛋白的自身抗体引起的严重皮肤病。当前，AIBD的首选治疗方法涉及使用糖皮质激素或传统的免疫抑制剂。此外，利用率，利妥昔单抗，omalizumab和dupilumab等生物学剂的利用正在上升。但是，有效管理AIBD仍然是一个挑战。转录途径（JAK/STAT）途径的Janus激酶/信号换能器和激活因子与各种炎性疾病有关。近年来，已经开发了针对该途径的一系列被称为JAK抑制剂的药物。几项研究探讨了JAK抑制剂治疗AIBD的效率和安全性。因此，本综述首先检查了JAK/STAT途径在AIBD中的作用，总结了不同JAK抑制剂在AIBD治疗中的应用，并强调了疾病管理在用JAK抑制剂治疗AIBD中的重要性。此外，它强调了需要更好地了解JAK/STAT途径在AIBD中的作用，以及JAK抑制剂治疗该疾病的有效性和安全性。
针对酪蛋白激酶 1 进行癌症治疗
酪蛋白激酶 1 (CK1) 是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在细胞增殖、存活和代谢等各种细胞过程中发挥着至关重要的作用。CK1 表达失调与多种癌症的发展和进展有关，因此成为抗癌治疗的一个有吸引力的靶点。在这篇综述中，我们概述了目前用于靶向 CK1 进行癌症治疗的策略，并讨论了该领域的未来前景。我们重点介绍了不同的方法，包括小分子抑制剂、RNA 干扰、基因组编辑和免疫疗法，这些方法在靶向调节癌细胞中的 CK1 活性方面具有巨大潜力。此外，我们讨论了与靶向 CK1 相关的挑战，并提出了克服这些障碍的潜在策略。总体而言，靶向 CK1 作为癌症治疗的治疗策略具有巨大的前景，值得进一步研究这一领域。
引文
糖尿病在具有并发症的高收入和低收入国家中越来越普遍（1-3）。它可能导致微血管（肾病，视网膜病和神经病）和宏 - 血管并发症（4-6）。除了管理高血糖外，糖尿病患者还需要临床监测和评估其他危险因素，并管理并发症的潜在预测因素（6-8）。糖尿病神经病的发病率正在增加，即使撒哈拉以南非洲人的现有病例相对降低（9）。糖尿病神经病（DNP）是糖尿病最常见的并发症（10，11）。根据在拉丁美洲进行的系统审查，其患病率在2型DM和1型糖尿病中的患病率在7.0％至34.2％之间的范围为34.5％（6）。尽管大约一半的糖尿病患者无症状对于DNP，但大多数患者都会出现麻木，刺痛，疼痛和无力，导致全世界造成残疾的残疾（12-15）。它会因慢性疼痛，跌倒，肢体截肢和足部溃疡而导致的生活质量。DNP的这些表现进一步导致睡眠障碍，焦虑和抑郁（6，10，15）。糖尿病神经病是低收入和高收入国家的全球医疗保健问题（16，17）。估计每30秒在世界某个地方，由于糖尿病神经病而进行下肢截肢（18）。糖尿病神经病是全球施加社会经济负担和残疾的糖尿病并发症的迅速增长（7，19 - 21）。IT占足迹溃疡的80％，50-60％的非创伤肢体截肢（15）。糖尿病患者中糖尿病神经病的汇总患病率在全球22％至46.5％（6）范围内。在非洲和埃塞俄比亚，它分别在22-66％至52.2 - 53.6％之间，分别患有糖尿病神经病（22-24）。由于诊断迟到，筛查和诊断资源的不足，对血糖的控制不佳，健康支出不足，医疗资源短缺以及缺乏质量糖尿病护理的增加，发展中国家的糖尿病神经病的患病率和发生率很高（20，22）。在黑狮医院进行的一项研究表明，糖尿病神经病是主要的糖尿病并发症，
酪氨酸激酶抑制剂联合 PD-1 治疗的疗效和安全性...
肝细胞癌 (HCC) 是一种高发癌症，在全球癌症死亡原因中位居第三 ( 1 )。尽管 HCC 监测方案不断进步，但由于缺乏早期临床表现，大约 80% 的患者在确诊时已是中期或晚期，从而错过了根治性切除的机会。尽管如此，HCC 有多种治疗方法，具体取决于患者的临床情况、肿瘤分期和保留的肝功能 ( 2 )。经动脉化疗栓塞术 (TACE) 是针对中期和晚期 HCC 的推荐局部治疗 ( 3 )。TACE 不仅可以与化疗相结合，还可以与肝脏肥大诱导方法相结合 ( 4 )。然而，TACE 的有效性随着手术次数的增加而降低，每次手术后都会观察到更高的疾病进展率 ( 1、3、5、6 )。这种现象被称为“ TACE 难治性”，是由日本肝病学会和日本肝癌研究组于 2014 年提出的一个新概念 ( 7 , 8 )。从那时起，它作为晚期 TACE 难治性肝细胞癌的治疗选择引起了广泛关注。为了提高 TACE 的疗效，人们尝试了各种联合肝脏治疗和全身治疗，例如消融、放疗、酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和免疫疗法 ( 9 )。索拉非尼和仑伐替尼是晚期肝细胞癌的一线治疗药物，但其生存获益有限 ( 10 )。针对程序性死亡-1 (PD-1) 的免疫检查点抑制剂 (ICI) 在 CheckMate040 和 KEYNOTE-224 等 I/II 期临床试验中已显示出良好的效果 ( 11, 12 )。然而，在 CheckMate 459 和 KEYNOTE-240 两项 III 期试验中，抗 PD-1 疗法并未显示出优于标准治疗 ( 13 , 14 )。最近的研究推荐将抗 PD-(L)1 药物与抗 VEGF 抗体或 TKI 联合治疗作为晚期 HCC 的一线治疗，因为它具有良好的疗效。TACE 诱导的肿瘤组织坏死引起的肿瘤抗原释放可能会增强肿瘤特异性免疫反应。此外，TACE 后的缺氧反应可以进一步刺激肿瘤血管生成 ( 15 )。考虑到这些因素，将 TACE 与 TKI 和 PD-1 抑制剂联合使用有望在 TACE 难治性晚期 HCC 病例中取得积极成果 ( 16 )。上述因素表明，将 TACE 与 TKI 以及 PD-1 抑制剂联合使用可在 TACE 难治性晚期 HCC 病例中取得良好效果。结合 TACE、TKI 和 PD-1 抑制剂的治疗方法可能会在治疗晚期
Raf激酶抑制剂对肿瘤转移的调控...
摘要 针对转移信号通路（例如受体酪氨酸激酶 (RTK) 触发的通路）的靶向治疗在预防肿瘤进展方面具有良好的前景。然而，基于 RTK 的靶向治疗经常遭受耐药性，因为多种生长因子受体共同表达可能会引发补偿性次级信号传导和治疗后获得性突变。一种替代策略是操纵 RTK 信号的常见负调节剂。其中，Raf 激酶抑制蛋白 (RKIP) 是本文的重点。RKIP 可以与 Raf-1 结合，从而抑制下游丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 级联。RKIP 还负向调节其他转移信号分子，包括 NF- κ B、STAT3 和 NOTCH1。一般而言，RKIP 通过结合和阻断上述通路上游关键分子的活性来实现此任务。一种新的 RKIP 相关信号传导涉及活性氧 (ROS)。在我们最近的报告中，我们发现 PKC δ 介导的 ROS 生成可能通过肿瘤启动子 12-O-十四烷酰-佛波醇-13-乙酸酯引发的 HSP60 氧化来干扰 RKIP 与热休克蛋白 60 (HSP60)/MAPK 复合物的结合。RKIP 的离开可能在两个方面影响下游 MAPK。一是触发与 MAPK 偶联的 HSP60 从 Mt→胞质溶胶转位。二是改变 HSP60 的构象，有利于胞质溶胶中上游激酶更有效地激活相关的 MAPK。值得研究的是，能够产生 ROS 的各种 RTK 是否可以通过以相同的方式影响 RKIP 来驱动转移信号。
选择的选择：对非小细胞肺癌的变性淋巴瘤激酶抑制剂的不同免疫抑制潜力
简介：在克里唑替尼和alectinib中，已批准了几种肿瘤淋巴瘤激酶（ALK） - 抑制剂（ALKI）（ALKI）用于治疗ALK转移的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。这迫使医生根据肿瘤的遗传学作用选择最合适的化合物，但也要在毒性和潜在的辅助处理方面选择。可能将靶向疗法与免疫疗法结合或之后，这强调了获得有关这些抑制剂潜在免疫调节作用的详细知识的重要性。我们在这里的目的是1。）确定ALKI是否对人类树突细胞（DC）表现出免疫抑制作用，作为抗原特异性免疫的重要介体和2。）剖析这种免疫抑制在ALKI之间是否有所不同。
PD-1抑制剂和酪氨酸激酶的安全性和功效...
肝细胞癌（HCC）是全球最广泛，最致命的恶性肿瘤之一（1）。这是全球第五个最常见的癌症，也是癌症相关死亡率的第三主要原因（2，3）。大多数患者由于诊断出晚期HCC而失去了根治性手术切除的机会（4），这也导致总生存率有限（OS）和未经改进的预后（5）。对于这些患者，多种治疗选择，包括手术切除，经皮消融和放射疗法，已显示出潜在的好处。然而，关于特定患者人群的效率和适用性存在重大局限性（6）。免疫检查点抑制剂（ICI），例如编程死亡-1/编程死亡配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂或细胞毒性T型淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）抑制剂，与酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）相结合，已在HepATIN中与酪氨酸酶抑制剂（TKIS）相结合。表现出有希望的治疗潜力（7，8）。目前，阿托佐珠单抗与贝伐单抗的组合是晚期HCC的首选第一线治疗方案，将患者的中值总生存率（MOS）延长至19.2个月，伴随着目标响应（ORR）的增加，伴随着27.3％（7）。喜马拉雅阶段III期临床研究表明，与索拉非尼相比，用tremelimumab加杜瓦卢马布治疗的患者死亡的风险降低了22％（8）。但是，由于担心不良事件（AES）可能导致肝衰竭，因此PD-1抑制剂加TKIS组合疗法受肝功能受到限制（8）。根据PD-1抑制剂（9-11）和NCCN临床实践指南（12）的指示，不建议将中度至重度肝损伤或与高胆红素血症合并的患者与ICI与TKIS结合治疗。胆红素总升高（TBIL）的患者过去被认为不适合联合治疗。因此，以前的研究尚未招募这些患者。
拷贝数畸变驱动激酶重新布线，导致癌症的遗传脆弱性
体细胞DNA拷贝数变化（CNV）在癌症中很普遍，并且可以驱动癌症进展，尽管在改变细胞信号状态下通常具有未表征的作用。在这里，我们整合了5,598个肿瘤样品的基因组和蛋白质组学数据，以鉴定导致异常信号转导的CNV。由此产生的关联概括了已知的激酶 - 基底关系，并进一步的网络分析优先考虑可能因果基因。在癌细胞系中复制了43％，包括在多种肿瘤类型中鉴定出的44种强大的基因磷材料。实验验证了几个预测的河马信号调节剂。使用RNAi，CRISPR和药物筛选数据，我们发现癌细胞系中激酶成瘾的证据，确定靶向激酶依赖性细胞系的抑制剂。我们建议基因的拷贝数状态，作为激酶抑制差异影响的有用预测指标，这是一种抗癌疗法的策略。
酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼的剂量优化策略用于慢性髓样白血病：从临床试验到
随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，慢性髓样白血病（CML）的治疗前景明显改变。这种创新可以延长患有CML的患者的长期生存。但是，长期暴露于TKI的伴随着各种不良事件（AE）。后者会影响CML患者的生活质量和依从性，并可能导致严重的疾病进展（甚至死亡）。最近，越来越多的CML患者开始采用剂量优化策略。剂量优化可以在整个治疗的各个阶段考虑，其中包括减少剂量和停用TKIS治疗。通常，在维持分子反应的前提下，TKI剂量的减少被认为是减少AE和改善生活质量的重要措施。此外，对于大约一半的最佳反应和更长的TKI治疗持续时间，TKIS治疗的停用是可行且安全的。本综述主要关注伊马替尼，达沙替尼和尼洛替尼在CML临床试验和现实生活环境中的最新研究。我们将新诊断的患者或最佳反应或改善AE的剂量降低为无治疗缓解的前奏（TFR）或无法停用TKIS治疗的患者的维持治疗。此外，我们还专注于停产TKIS疗法和实现TFR的第二次尝试。
2022年目标放射性核素治疗试验的简要概述
尽管在过去几十年中取得了巨大进步，但治疗失败仍然是抗癌疗法的重大负担。肿瘤细胞倾向于通过克隆进化和抗性亚克隆的选择来逃避化疗，从而导致治疗复发。下一代测序旨在找到耐药性癌细胞串扰中有希望的候选变异。这种方法可能进一步有助于分子肿瘤板适应每个患者的靶向治疗方案（1）。髓增生性综合征慢性髓样白血病（CML）成为有效且成功的靶向治疗的榜样。cml是一种罕见的肿瘤，主要是由相互易位t（9; 22）（q34; q11）引起的，导致BCR :: ABL1融合基因的形成（2）。在许多情况下，它通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）成功治疗，尤其是与BCR :: ABL1激酶结合的2-苯基氨基嘧啶伊替尼，从而预防了下游靶标的磷酸化（3）。尽管总体10年生存率为83％，但在治疗的五年内，所有患者中有20％至25％遭受治疗衰竭（4，5）。第二代和第三代TKI，即尼洛替尼，达沙替尼，鲍苏替尼和庞替尼，开发了以可变成功的变化（6，7）克服这种抗药性（6，7）。TKI抗性发生在依赖性或独立于BCR :: ABL1激酶改变。第一个提及的主要是由BCR :: abl1中的突变引起的，例如ABL1 p。（Tyr253His），p。（GLU255VAL）或p。（THR315ile））防止TKIS与BCR或BCR expristion TKIS结合，以防止TKIS与BCR :: ABCR1 anbl1 anbl1 and anbl1 and anbl1fination and Overection（8）。对于BCR :: ABL1-独立抵抗力，讨论了几种机制，例如，药物过表达EF ef lox top子转运蛋白，尤其是ATP结合盒（ABC）转运蛋白转运蛋白家族成员P-糖蛋白（P-GP，P-GP，ABCB1）或乳腺癌抗癌蛋白（BCRP，ABCG2）的传播（abcg2）的demaption（p-gp，abcb1），abcg2 abcg2 ryaption（abcg2）。 10）。此外，显示遗传像差，例如第8条或影响RUNT相关转录因子1（RUNX1）的突变，显示出患者中爆炸危机或抗TKI耐药性克隆的进展（11，12）。除了临床研究外，体外模型还可以详细研究耐药性的机理。这样的模型是关键工具，因为这些模型从这些模型中得出的发现被成功地转化为诊所，例如预测药物效率并改善治疗方案（13）。可以通过暴露于缓慢增加抗癌药物浓度或通过脉冲治疗来获得肿瘤细胞系的耐药性。 在这里，我们使用外显子组测序在体外模型中研究TKI抗性CML中的遗传变异。 为此，我们建立了伊马替尼和尼洛替尼抵抗的生物学重复。 我们报告了伊马替尼和尼洛替尼抗性发展中演变的序列变体。 此外，我们研究了候选变体PTPN11 p。（Tyr279Cys），PDGFRB p。（GLU578GLN）和NRAS p。（GLN61LYS）对TKI治疗的反应的影响。可以通过暴露于缓慢增加抗癌药物浓度或通过脉冲治疗来获得肿瘤细胞系的耐药性。在这里，我们使用外显子组测序在体外模型中研究TKI抗性CML中的遗传变异。为此，我们建立了伊马替尼和尼洛替尼抵抗的生物学重复。我们报告了伊马替尼和尼洛替尼抗性发展中演变的序列变体。此外，我们研究了候选变体PTPN11 p。（Tyr279Cys），PDGFRB p。（GLU578GLN）和NRAS p。（GLN61LYS）对TKI治疗的反应的影响。