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螺环候选 ADRM1/RPN13 抑制剂 Up284 的开发和抗癌特性

硼替佐米已成功治疗多发性骨髓瘤，但对实体瘤无效，神经病变、血小板减少症和耐药性的出现等毒性促使人们努力寻找替代的蛋白酶体抑制剂。双苄基哌啶酮（如 RA190）共价结合 ADRM1/RPN13，这是一种泛素受体，支持识别蛋白酶体的多泛素化底物及其随后的去泛素化和降解。虽然这些候选 RPN13 抑制剂 (iRPN13) 在小鼠癌症模型中显示出有希望的抗癌活性，但它们的类药物特性并不理想。在这里，我们描述了 Up284，一种新型候选 iRPN13，它具有一个中心螺碳环，代替了 RA190 有问题的哌啶酮核心。来自不同癌症类型（卵巢癌、三阴性乳腺癌、结肠癌、宫颈癌和前列腺癌、多发性骨髓瘤和胶质母细胞瘤）的细胞系对 Up284 敏感，包括几种对硼替佐米或顺铂有抗性的细胞系。Up284 和顺铂在体外表现出协同细胞毒性。Up284 诱导的细胞毒性与线粒体功能障碍、活性氧水平升高、极高分子量多泛素化蛋白质聚集体的积累、未折叠蛋白质反应和细胞凋亡的早期发生有关。Up284 和 RA190，但不是硼替佐米，在体外增强了抗原呈递。Up284 在数小时内从血浆中清除，并在 24 小时内在主要器官中积聚。单剂量 Up284 经腹膜内或口服给药于小鼠，可抑制肌肉和肿瘤中的蛋白酶体功能，持续时间超过 48 小时。在重复剂量研究中，小鼠对 Up284 的耐受性良好。Up284 在异种移植、同源和基因工程小鼠卵巢癌模型中表现出治疗活性。