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高通量 PROTAC 化合物筛选工作流程，用于在 Orbitrap Astral 质谱仪上进行靶向蛋白质降解，并进行准确的无标记定量
靶向蛋白质降解 (TPD) 是药物发现中一种新兴的变革性策略，它利用细胞蛋白质降解过程来选择性消除有害蛋白质。通过实现与泛素化蛋白酶体系统的诱导接近，小分子促进致病蛋白质的降解，为以前所未有的精度和功效针对多种疾病靶向以前无法用药的蛋白质打开了大门 (图 1)。直接设计能够选择性促进诱导接近的化合物在实践中具有挑战性，因此具有可靠定量准确性的化合物筛选是 TPD 领域药物发现的关键阶段。需要对大量化合物进行准确定量筛选，这使得基于高通量质谱的工作流程成为确保准确鉴定先导化合物的不二选择。
F5.5.1_Mona_累积效应筛选矩阵F02（清洁）
1.1.1.7 在截止日期 3，申请人还进行了累积效应评估和组合评估 (S_D3_18) 审查，该审查对截至 2024 年 9 月 23 日通过累积效应筛选矩阵更新确定的所有新信息进行了审查，并考虑了新信息是否有可能改变 CEA 和组合评估的结论。本文件更新中确定的所有新项目信息均已根据累积效应评估和组合评估 (S_D3_18) 审查第 1.2.3 节中介绍的方法进行了筛选。因此，本文件中确定的几个新项目或更新项目未列入累积效应评估和组合评估 (S_D3_18) 审查表 1.1 和 1.2 中列出的入围项目中，因为按照该方法，它们已被筛选出来。
基于患者来源的人类成纤维细胞的戈谢病体外药物筛选模型的表征
图 1. 人类 iPSC 发育成脑类器官的代表性图像。(A) 健康个体的人类诱导多能干细胞集落。(B) 接种在圆底板中的 DIV2 胚状体。(C) DIV7 胚状体，神经外胚层的形成表现为胚状体周围的光晕。(D) DIV10 胚状体嵌入 Matrigel 中，支持神经上皮的形成。(E) DIV13 脑类器官，神经花结的存在代表干细胞分化为神经祖细胞。(F) DIV34 脑类器官，其中类器官的直径 >1,000 µm。(G) DIV35 类器官中神经元前体 SOX2（红色）和成熟神经元 NeuN（白色）的免疫组织化学染色。
所有护理计划的健康筛查和疫苗接种要求健康筛查（血液测试）临床前传染病筛查是
所有护理课程的健康筛查和疫苗接种要求 健康筛查（血液检查） 所有 WITT | Te Pūkenga 的新护理学生/ākonga 都必须接受临床前传染病筛查。临床实习协调员尚未收到结果之前，您不能进行临床实习。 学生/ākonga 必须提供以下传染病免疫的证据，然后才能进行临床实习： 1. 乙型肝炎 您的免疫状态通过血液测试确定，证明抗体水平 ≥ 20 U/L 2. 麻疹（麻疹） 您的免疫状态通过抗体阳性血液测试结果或 2 次 MMR 疫苗接种证明确定。 3. 水痘（水痘） 您的免疫状态通过抗体阳性血液测试结果或水痘病史证据确定。 4. 结核病（如需要） 是否需要进行结核病血液测试的评估基于出生地、居住地、工作和旅行史。以下学生/konga 无需进行入学前结核病筛查： • 出生并居住在低流行国家/地区（详见：https://www.immigration.govt.nz/new-zealand-visas/preparing-a-visa-application/medical-info/countries-with-a-low-incidence-of-tb • 没有已知接触史。 • 没有在高风险国家/地区旅行或工作的历史，即上述链接列表中未包含的所有国家/地区。 所有其他学生/konga 都必须进行 Quantiferon TB Gold 血液测试。 结核病测试呈阳性的学生/konga 必须进行胸部 X 光检查和体检以排除活动性结核病，然后才能进入实习岗位。 5. Covid-19 Te Whatu Ora 要求学生/konga 完全接种 Covid-19 疫苗（两次疫苗接种和一次加强针）。如果您尚未接种过两种疫苗和加强针，请在电子邮件中告知 WITT 您的其他健康筛查结果。未完全接种疫苗的 Ākonga 需要完成医疗风险评估，这可能需要您的全科医生/健康专家填写其他表格（费用由您承担）。Ākonga 还必须通过面罩密合度测试。6. 百日咳 (百日咳) Te Whatu Ora 还强烈建议护士学生在过去五年内接种过百日咳 (百日咳) 疫苗。请提供疫苗接种证明。
使用整合和抗 CRISPR (IntAC) 在果蝇细胞中进行更高分辨率的全基因组 CRISPR 敲除筛选
2 霍华德休斯医学研究所，波士顿，MA 02115 通信：ram@genetics.med.harvard.edu (RV)；perrimon@genetics.med.harvard.edu (NP) 摘要 CRISPR 筛选可实现系统的、可扩展的基因型到表型映射。我们之前开发了一种用于果蝇和蚊子细胞系的汇集 CRISPR 筛选方法，使用质粒转染和位点特异性整合来引入单向导 (sgRNA) 文库，然后进行 PCR 和整合的 sgRNA 测序。虽然有效，但该方法依赖于早期组成型 Cas9 活性，这可能会导致基因组编辑和 PCR 检测到的 sgRNA 之间存在差异，从而降低筛选准确性。为了解决这个问题，我们引入了一种新方法来共转染表达抗 CRISPR 蛋白 AcrIIa4 的质粒以抑制早期 sgRNA 表达期间的 Cas9 活性，我们称之为“IntAC”（与抗 CRISPR 整合酶）。 IntAC 使我们能够构建一种由高强度 dU6:3 启动子驱动的新型 CRISPR 筛选方法。这个新库显著提高了整个基因组中适应性基因的精确度，在 5% 的误差范围内检索了 90-95% 的必需基因组，使我们能够生成迄今为止为果蝇组装的最全面的细胞适应性基因列表。我们的分析确定，IntAC 方法允许的升高的 sgRNA 水平推动了大部分改进。果蝇适应性基因与人类适应性基因表现出很强的相关性，并强调了旁系同源物对基因必需性的影响。我们进一步证明，IntAC 与靶向 sgRNA 子库相结合，能够在溶质超载下精确地正向选择转运蛋白。IntAC 是对现有果蝇 CRISPR 筛选方法的直接增强，显著提高了准确性，并且可能广泛应用于其他细胞类型（包括蚊子、鳞翅目、蜱虫和哺乳动物细胞）中的无病毒 CRISPR 筛选。
早期妊娠筛查和预防早产前启示夹和相关并发症（C-OBS 61）
该指南已由C-OBS 61早期怀孕筛查和预防早产前启示夹和相关并发症指南开发小组的预防，并于2024年4月由妇女健康委员会进行了审查。现在已获得兰兹科格委员会的最终批准。可以在附录A中找到妇女卫生委员会会员资格的清单：妇女卫生委员会会员资格。可以在附录B中找到指南开发小组成员资格的列表：指南开发小组成员资格。利益冲突披露已从该指南开发小组的成员那里收到。请参阅附录C：本指南的开发和审核过程概述。免责声明：此信息旨在为从业者提供一般建议。根据每个病例的特定情况和任何患者的需求，不应将此信息作为适当评估的替代品。本文档反映了截至发行之日起的新兴临床和科学进步，并且可能会发生变化。该文件已经准备好考虑一般情况（附录D：全部免责声明）
多重、单细胞 CRISPRa 筛选细胞类型特异性调控元件
基于 CRISPR 的基因激活 (CRISPRa) 是一种通过以组织/细胞类型特异性的方式靶向启动子或增强子来上调基因表达的策略。在这里，我们描述了一个实验框架，该框架将高度多路复用的扰动与单细胞 RNA 测序 (sc-RNA-seq) 相结合，以识别细胞类型特异性、CRISPRa 响应的顺式调控元件及其调控的基因。将许多 gRNA 的随机组合引入许多细胞中的每一个，然后对其进行分析并分成测试组和对照组，以测试 CRISPRa 对增强子和启动子的扰动对邻近基因表达的影响。将该方法应用于 493 个 gRNA 文库，这些 gRNA 靶向 K562 细胞和 iPSC 衍生的兴奋性神经元中的候选顺式调控元件，我们识别出能够特异性上调预期靶基因且 1 Mb 内没有其他邻近基因的 gRNA，包括导致神经元中六种自闭症谱系障碍 (ASD) 和神经发育障碍 (NDD) 风险基因上调的 gRNA。一致的模式是，单个增强子对 CRISPRa 的响应受细胞类型的限制，这意味着成功激活基因依赖于染色质景观和/或其他反式因子。本文概述的方法可能有助于大规模筛选以细胞类型特异性方式激活基因的 gRNA。
以数据为驱动的全球新生儿基因组筛查项目中遗传疾病的优先排序
† 通讯作者 ** 见附录 A 中的 ICoNS 基因列表贡献者作者列表 *** 见附录 B 中的国际新生儿测序联盟 (ICoNS) 作者列表 通讯地址：Nina B. Gold，医学博士，麻省总医院儿童部，医学遗传学和代谢科，175 Cambridge Street，波士顿，MA 02114，[ ngold@mgh.harvard.edu ] 1 鲁汶天主教大学；2 麻省总医院，儿科；哈佛医学院，儿科；3 波士顿儿童医院；4 麻省总医院；5 哈佛医学院；6 布莱根妇女医院；7 斯坦福医学院；8 哈佛医学院，生物医学信息学系；9 列日大学，CHU Liege；10 Illumina Inc.；11 ICoNS；12 Ariadne Labs； 13 哈佛大学陈曾熙公共卫生学院；14 费拉拉大学医学系，医学科学系，医学遗传学部；15 弗莱堡大学医学中心，神经儿科和肌肉疾病系；16 加州大学洛杉矶分校，大卫·格芬医学院，人类遗传学系，临床遗传学部；17 牛津大学；18 列日大学；19 Nurture Genomics；20 FirstSteps-BNSI；21 麻省总医院，病理学系，分子医学实验室；22 哈佛医学院，病理学系；23 Broad 研究所；24 Genomics England；25 麻省总医院布莱根分院
基于硅胶的发现，使用药效团筛查，分子对接和MD模拟研究的策略 神经元 - 胶体传播中的外泌体 一种基于模糊的逻辑计算方法，用于重新利用Covid-19 靶向缺氧诱导因子1α通过调节乳房can中的肿瘤微环境 制造介孔二氧化硅纳米颗粒，以靶向糖替尼向卵巢癌细胞靶向递送
摘要简介：这项研究的主要目的是确定开发有效KEAP1抑制剂的潜在潜在客户。方法：在当前的研究文章中，已采用了硅内方法来发现潜在的KEAP1抑制剂。3D-QSAR是使用具有IC 50的KEAP1抑制剂的Chembl数据库生成的。选择了最好的药理，以筛选三个不同的文库，即Asinex，Minimaybridge和锌。从数据库中筛选的分子通过可药物性规则和分子对接研究过滤。对接研究后获得的最佳结合分子通过二利方法对测定物理化学性质进行毒性进行。通过分子动态模拟，研究了最佳的命中以在KEAP1腔中进行稳定。结果：分别对不同数据库进行虚拟筛选，并获得了三个导线。这些铅分子asinex 508，minimaybridgehts_01719和锌0000952883在KEAP1腔中显示出最好的结合。铅的结合复合物的分子动态模拟支持对接分析。铅（Asinex 508，minimaybridgehts_01719和锌0000952883）在100 NS模拟的KEAP1结合腔中稳定，平均RMSD值分别为0.100、0.114和0.106 Nm。结论：这项研究提出了三个铅分子作为基于高吞吐量筛查，对接和MD模拟研究的潜在KEAP1抑制剂。这些HIT分子可用于进一步设计和开发KEAP1抑制剂。这项研究提供了用于发现新型KEAP1抑制剂的初步数据。它为药物化学家打开了新的途径，以探索针对KEAP1-NRF2途径的抗氧化剂刺激分子。