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At 标记的抗 HER2 单域抗体片段
单域抗体片段 (sdAbs) 是靶向 a 粒子治疗的理想选择，尤其是使用 211 At 时，因为它们在肿瘤中快速积累并从正常组织中清除。在这里，我们评估了这种策略的治疗潜力，使用 5F7 和 VHH_1028 — 2 个 sdAbs，它们以高亲和力结合人类表皮生长因子受体 2 型 (HER2) 的结构域 IV。方法：使用 N-琥珀酰亚胺基-3-211 At-astato-5-胍基甲基苯甲酸酯 (iso-211 At-SAGMB) 标记 HER2 特异性 sdAbs 和 HER2 无关的 VHH_2001。比较了 iso-211 At-SAGMB-5F7 和 iso-211 At-SAGMB-VHH_2001 对 HER2 表达的 BT474 乳腺癌细胞的细胞毒性。在皮下移植 BT474 异种移植瘤的小鼠中进行了三项实验，以评估单剂量 iso-211 At-SAGMB-5F7（0.7 – 3.0 MBq）、iso-211 At-SAGMB-VHH_1028（1.0 – 3.0 MBq）以及 iso-211 At-SAGMB-VHH_1028 和 iso-211 At-SAGMB-VHH_2001（1.0 MBq）的治疗效果。结果：暴露于 iso-211 At-SAGMB-5F7（D 0 5 1.313 kBq/mL）后，BT474 细胞的克隆形成存活率降低，而 iso-211 At-SAGMB-VHH_2001 无效。使用 211 At 标记的 HER2 特异性 5F7 和 VHH_1028 观察到剂量依赖性肿瘤生长抑制，但使用 HER2 无关的 VHH_2001 则未观察到。在 3.0 MBq 剂量下，使用 iso-211 At-SAGMB-5F7 治疗的 4 只小鼠中有 3 只出现肿瘤完全消退，使用 iso-211 At-SAGMB-VHH_1028 治疗的 11 只小鼠中有 8 只出现肿瘤完全消退；中位生存期分别延长了 495% 和 414%。结论：将快速内化、高亲和力的 HER2 靶向 sdAb 与 iso-211 At-SAGMB 残留修复剂相结合，是一种针对 HER2 表达癌症的靶向 α 粒子治疗的有前途的策略。
单域抗体——以最少的结合剂实现最大的治疗效果
Singh Biotechnology (SBT) 是一家私人控股的初创公司，成立于 2014 年，总部位于佛罗里达州坦帕湾，专注于发现和开发专有的单域抗体 (sdAbs)，用于治疗各种癌症、自身免疫、眼科和传染病。单域抗体也称为纳米抗体，是源自 VHH（骆驼科动物重链抗体中的单个 N 端结构域）的小抗原结合片段 (15 kDa)。纳米抗体代表了最小的传统抗体，包括高稳定性和溶解性，以及由于其体积小而能够与难以或不可能靶向的抗原位点相互作用的能力。认识到 sdAbs 靶向传统上被认为无法用药的蛋白质的潜力，SBT 开发了一个优化 sdAbs 的平台，该平台利用它们的三个互补决定区 (CDR)，控制纳米抗体的抗原特性。 SBT 利用其技术平台生成了治疗性单域抗体，专门针对发生突变、过度表达或在疾病发病机制中起重要作用的细胞内分子。该公司的主要资产是 SBT-100，这是一种双特异性单域抗体，可与 KRAS 和 STAT3（两种主要癌症靶点）结合，并能够穿过血脑屏障 (BBB) 和细胞膜。SBT-100 在体外和体内均表现出对多种人类癌症的治疗作用。SBT 创始人兼首席执行官 Sunanda Singh 表示：“我们认为，单域抗体代表了一种有前途的靶向癌症免疫疗法的新方法，因为它们能够专门针对细胞内蛋白质。”“我们在短时间内取得了巨大的进展，开发出单域抗体疗法，有可能提供高度针对性的化合物，帮助改善许多癌症患者的生活质量，这让我们深受鼓舞。” SBT 已开始对 SBT-100 进行毒理学研究，以备计划中的肿瘤学 IND 申请。该公司已获得美国食品药品管理局 (FDA) 授予的胰腺癌和骨肉瘤孤儿药资格，SBT-100 的 IND 前简报包也获得了 FDA 的好评，其中包括三阴性乳腺癌 (TNBC) 的临床前数据、SBT-100 的 GMP 制造工艺细节、两种物种毒理学研究提案以及 1 期临床研究路线图。