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一个可解释的框架，可以从临床试验中识别有关治疗效果的响应式亚组：应用脑出血治疗
随机临床试验（RCT）遭受高失败率，这可能是由对治疗的异质反应引起的。尽管开发了许多模型以估计异质治疗效应（HTE），但仍缺乏可解释的甲基化剂来识别响应式亚组。这项工作旨在开发一个框架来基于优先级可解释性的治疗效果来识别亚组。所提出的框架利用了一个集合隆福树方法来生成描述性决策规则，该规则将样本分开，给出了对治疗的估计响应。随后，我们选择了这些决策规则的互补集，并使用稀疏线性模型对其进行排名。为了解决试验有限的样本量问题，我们通过从外部研究中借用控制患者并产生合成数据提出了数据增强策略。我们将提出的框架应用于失败的随机临床试验，以调查脑内出血治疗计划。Qini分数表明，提出的数据增强策略计划可以通过选择互补的描述性规则而不损害估计质量来提高模型的性能，并且框架可以提高模型的性能。我们的模型得出了临床上有意义的亚组。，我们发现那些患有舒张压70 mm Hg的患者，收缩压<215 mm HG受益于强化血压降压疗法更受益。提出的可解释的HTE分析框架为从具有中性治疗效果的RCT中提取有意义的见解提供了有希望的潜力。通过识别响应式亚组，我们的框架可以更有效地为患者制定个性化治疗策略。
ERDC/EL SR-24-4“使用罗丹明水示踪剂 (RWT) 染料改善浸没式除草剂的应用”
多年来，惰性荧光染料罗丹明水示踪剂 (RWT) 一直广泛应用于淡水水生系统中，以量化大量水交换模式和作为水下除草剂运动的示踪剂。这种染料在水中溶解度高且可检测性强 (<0.01 μg/L)，非常适合用于示踪工作。联邦指导方针将饮用水入口处的 RWT 水溶液浓度限制为 <10 μg/L。事实证明，低浓度的这种染料对水生生物和人类无害，而且价格相对便宜。自 1991 年以来，工程师研究与发展中心 (ERDC) 的研究人员一直使用 RWT 来模拟 12 个以上州的大型水动力系统中的水性除草剂应用。此类模拟通过将原位水交换过程与适当的除草剂选择和施用率联系起来，提高了除草剂处理的有效性。了解这些参数对于减少环境敏感环境以及饮用水和灌溉取水口周围的除草剂暴露至关重要。基于数据的水交换模式估计通常可以成功实现水下除草剂应用——既对目标植物有效，又对非目标植物的伤害有限。使用 RWT 染料模拟水下除草剂应用是实验和操作环境中重要的预测和实时工具。
开发一种 CD163 靶向 PET 放射性示踪剂，用于成像动脉粥样硬化中的常驻巨噬细胞
组织驻留巨噬细胞与促炎性巨噬细胞相互补充，促进动脉粥样硬化的进展。非侵入性检测它们的存在和动态变化对于理解它们在动脉粥样硬化发病机制中的作用非常重要。本研究的目的是开发一种靶向 PET 放射性示踪剂，用于在多种小鼠动脉粥样硬化模型中对 CD163 阳性 (CD163 1 ) 巨噬细胞进行成像，并评估 CD163 作为人类动脉粥样硬化生物标志物的潜力。方法：使用噬菌体展示技术鉴定 CD163 结合肽，并将其与 NODAGA 螯合剂结合进行 64 Cu 放射性标记 ([ 64 Cu]Cu-ICT-01)。使用过表达 CD163 的 U87 细胞测量 [ 64 Cu]Cu-ICT-01 的结合亲和力。在尾静脉注射后多个时间点对野生型 C57BL/6 小鼠进行生物分布研究。在多种小鼠动脉粥样硬化模型中评估了 [ 64 Cu]Cu-ICT-01 在动脉粥样硬化斑块表面上调的 CD163 1 巨噬细胞成像中的敏感性和特异性。进行免疫染色、流式细胞术和单细胞 RNA 测序以表征 CD163 在组织驻留巨噬细胞上的表达。使用人颈动脉粥样硬化斑块测量 CD163 1 驻留巨噬细胞的表达并测试 [ 64 Cu]Cu-ICT-01 的结合特异性。结果：[ 64 Cu]Cu-ICT-01 对 U87 细胞表现出高结合亲和力。生物分布研究表明，注射后 1、2 和 4 小时，血液和肾脏清除迅速，所有主要器官中的滞留率低。在 ApoE 2 / 2 小鼠模型中，[ 64 Cu]Cu-ICT-01 表现出对 CD163 1 巨噬细胞的敏感和特异性检测以及追踪动脉粥样硬化病变进展的能力；这些发现在 Ldlr 2 / 2 和 PCSK9 小鼠模型中得到进一步证实。免疫染色显示 CD163 1 巨噬细胞在斑块中的表达升高。流式细胞术和单细胞 RNA 测序证实了 CD163 在组织驻留巨噬细胞上的特异性表达。人体组织表征表明动脉粥样硬化病变中 CD163 1 巨噬细胞表达量高，体外放射自显影显示 [ 64 Cu]Cu-ICT-01 与人 CD163 特异性结合。结论：这项工作报告了一种结合 CD163 1 巨噬细胞的 PET 放射性示踪剂的开发。人类斑块中 CD163 1 驻留巨噬细胞表达升高表明 CD163 具有作为易损斑块生物标志物的潜力。[ 64 Cu]Cu-ICT-01 在成像 CD163 1 巨噬细胞方面的敏感性和特异性值得在转化环境中进一步研究。
开发CD163靶向的PET放射性示例，该pet radiotracer在动脉粥样硬化中驻留巨噬细胞
组织居民巨噬细胞是辅助巨噬细胞的补充，以促进动脉粥样硬化的进展。对它们的存在和动态变异的非侵入性检测对于理解其在急剧发病机理中的作用至关重要。这项研究的目的是开发一种靶向的PET放射性示踪剂，用于成像多种小鼠动脉粥样硬化模型中的CD163阳性（CD163 1）巨噬细胞，并评估CD163作为人类动脉粥样硬化的生物标志物的潜力。方法：使用噬菌体显示鉴定CD163结合肽，并与64 Cu radiolabeling的Nodaga螯合剂（[[64 CU] CU-ICT-01）结合。过表达的U87细胞用于测量[64 Cu] Cu-ICT-01的结合属性。在尾静脉注射后多个时间点对野生型C57BL/6小鼠进行了生物分布研究。在多个小鼠动脉粥样硬化模型中评估了[64 cu] cu-ict-01的敏感性和特异性cu-ict-01 1巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块上上调的巨噬细胞。免疫染色，流量细胞仪和单细胞RNA测序，以表征CD163在组织居民巨噬细胞上的表达。人类颈动脉粥样硬化斑块用于测量CD163 1驻留巨噬细胞的表达，并测试[64 Cu] Cu-Ict-01的结合质量。结果：[64 Cu] Cu-Ict-01显示出高度与U87细胞的结合。生物分布研究表明，注射后1、2和4H的所有主要器官的肾脏迅速清除率较低。在APOE 2 /2小鼠模型中，[64 Cu] Cu-Ict-01示例敏感和特定检测CD163 1巨噬细胞以及跟踪动脉粥样硬化病变进展的能力；这些发现在LDLR 2 /2和PCSK9小鼠模型中进一步确认。免疫染色显示CD163 1巨噬细胞的表达升高。流式细胞仪和单细胞RNA测序确认CD163在组织居民宏观上的特定表达。人体组织表征表现出CD163 1巨噬细胞在动脉粥样硬化病变上的高表达，而离体自动二仪显示[64 CU] CU-ICT-01与人CD163的特定结合。结论：这项工作报告了PET放射性示意剂结合CD163 1巨噬细胞的发展。CD163 1在人斑块上驻留的巨噬细胞的表达升高，表明CD163的潜力是易受攻击的斑块的生物标志物。在成像CD163中[64 Cu] Cu-Ict-01的敏感性和特异性1巨噬细胞在转化环境中进行进一步研究。
肠道微生物和代谢产物在脑内出血性中风中的作用：全面的评论
脑出血性中风，其特征是大脑急性出血，具有显着的临床流行，并对个人的幸福感和生产力构成了重大威胁。最近的研究阐明了肠道微生物及其代谢产物在通过微生物群 - 甲状腺脑轴（MGBA）影响脑功能中的作用。本文对当前有关常见代谢产物，短链脂肪酸（SCFA）和三甲胺-N-氧化物（TMAO）（TMAO）的文献进行了全面综述，该文献由肠道微生物群产生。这些代谢产物已经证明了穿越血脑屏障（BBB）并直接影响脑组织的潜力。此外，这些化合物具有调节副交感神经系统的潜力，从而促进相关物质的释放，阻碍大脑内炎症剂的堆积，并表现出抗炎特性。此外，这种学术分析研究了有关肠道微生物及其代谢物对脑功能的影响的现有研究的缺乏，同时还强调了未来研究的前瞻性途径。
引用：Almubayyidh M，Alghamdi I，Parry-Jones AR等。用于院前检测的临床特征和新技术
摘要引言在没有常规成像技术的院前环境中检测脑内出血（ICH）可能会允许早期治疗减少血肿的扩张并改善患者的结果。尽管ICH和缺血性中风具有许多临床特征，但有些可能有助于将ICH与其他可疑的中风患者区分开。与临床特征结合使用，新技术可以进一步改善诊断。此范围审查旨在首先确定ICH的早期临床特征，然后确定新型便携式技术，这些技术可能会增强ICH与其他可疑的中风的区分。在适当且可行的情况下，将进行荟萃分析。方法范围审查将遵循Joanna Briggs Institute方法论的建议，以进行范围的评论以及用于系统评价的首选报告项目，用于系统评论和荟萃分析的扩展名，用于范围范围的评论清单。将使用MEDLINE（OVID），EMBASE（OVID）和Central（OVID）进行系统搜索。endNote参考管理软件将用于删除重复条目。使用Rayyan Qatar Computing Research Institute软件根据预先指定的资格标准筛选标题，摘要和全文报告。一位审稿人将筛选所有标题，摘要和全文报告，其中可能有符合条件的研究，而另一位审阅者将独立筛选所有标题，摘要和全文报告的20％。冲突将通过讨论或咨询第三次审阅者解决。结果将根据范围评论的目标以及叙事讨论来制表结果。伦理和传播伦理批准不需要本次审查，因为它仅包括已发表的文献。结果将发表在科学会议上的开放式访问，同行评审期刊上，并构成了博士学位论文的一部分。我们希望这些发现将有助于对可疑中风患者的ICH早期发现的未来研究。
环丙沙星的细菌产生和作为放射性示踪剂的潜在用法
由已经抗抗生素抗性的细菌引起的传染病的患病率增加了，因此需要新的诊断和治疗方法。这项研究的目的是比较合成环丙沙星的功效与洞穴微生物产生的有机曲霉星的功效，以及评估使用Technetium-99m-99m作为Imaging Agent Ane Imaging Agent的有机环丙沙星radiolabel radiolabel的可行性。使用高性能的液态色谱法纯化了从安达利亚（Antalya）的“ yark污水坑”（土耳其的第14个最深洞穴）（土耳其的第14个最深洞穴）中从沉积物中分离出的洞穴细菌产生的有机cipro-氟法。用Technetium-99m（99m TC）标记了纯化的有机环丙沙星和标准环丙沙星，并检查了致病性微生物的吸收，并检查了它们作为成像剂的潜力。根据薄层放射性细节，放射性标记有机环丙沙星和标准ciprofloxacin的放射性标记效率分别为98.99±0.34（n = 7）和91.25±1.84（n = 7）。与放射性标准的标准环丙沙星相比，第240分钟的放射性标记有机环丙沙星的结合效率更高，尤其是p。铜绿，MRSA，VRE和E。大肠杆菌。 结果表明，具有99m TC的放射性标记不会改变有机环丙沙星的生物学行为，而放射性标记的有机环丙沙星具有作为检测细菌感染的成像剂的潜力。 该研究的最初值是通过放射性核素的放射性标记来监测未受洞穴衍生的有机抗生素的抗生素作用。大肠杆菌。结果表明，具有99m TC的放射性标记不会改变有机环丙沙星的生物学行为，而放射性标记的有机环丙沙星具有作为检测细菌感染的成像剂的潜力。该研究的最初值是通过放射性核素的放射性标记来监测未受洞穴衍生的有机抗生素的抗生素作用。
游动微生物悬浮液中布朗运动与流体动力学示踪剂扩散之间的相互作用
非平衡浴中示踪物扩散的一般问题在从细胞水平到地理长度尺度的广泛系统中都很重要。在本文中，我们重新讨论了这种系统的典型示例：一组小的被动颗粒浸没在无相互作用的偶极微游泳体的稀悬浮液中，这些微游泳体代表细菌或藻类。特别是，我们考虑了由于微游泳体流场对示踪物的持续平流而导致的热（布朗）扩散和流体动力学（主动）扩散之间的相互作用。以前，有人认为，即使是适量的布朗扩散也足以显著减少示踪物平流的持续时间，从而导致有效主动扩散系数 DA 的值与非布朗情况相比显著降低。在这里，我们通过大规模模拟和动力学理论表明，这种影响实际上只对那些实际上保持静止但仍搅动周围流体的微型游泳器（即所谓的振动器）具有实际意义。相比之下，对于生物微型游泳器悬浮液中相关的中等和高游泳速度值，布朗运动对 DA 的影响可以忽略不计，导致微型游泳器的平流和布朗运动的影响具有累加性。这一结论与文献中的先前结果形成对比，并鼓励重新解释最近对细菌悬浮液中不同大小的示踪颗粒的 DA 的实验测量。
脂质纳米颗粒在脑内注射后将mRNA传递到大脑
摘要：神经系统疾病通常无法治愈而使人衰弱。当前大多数疗法都是姑息性的，而不是改善疾病。因此，非常需要新的治疗神经系统疾病的策略。基于mRNA的治疗药具有巨大的治疗这种神经系统疾病的潜力。但是，交付的挑战限制了其临床潜力。脂质纳米颗粒（LNP）是大脑的有前途的递送载体，因为它们的毒性更安全和效果更高。尽管如此，对于LNP介导的mRNA传递到大脑的信息知之甚少。在这里，我们采用了基于MC3的LNP，并成功地将CRE mRNA和CAS9 mRNA/AI9 SGRNA传递到成年AI9小鼠脑；在整个纹状体和海马中，大于一半以上的海马，通过直接的脑内注射MC3 LNP mRNA沿着罗斯特·尾轴穿透。MC3 LNP CRE mRNA成功转染了纹状体中的细胞（效率约为52％）和海马（约49％的效率）。此外，我们证明了MC3 LNP CAS9 mRNA/AI9 SGRNA编辑了纹状体中的细胞（效率约为7％）和海马（约3％效率）。进一步的分析表明，MC3 LNP介导mRNA递送到多种细胞类型，包括大脑中的神经元，星形胶质细胞和小胶质细胞。总体而言，基于LNP的mRNA递送在脑组织中有效，并显示出对治疗复杂神经系统疾病的巨大希望。
研究文件抑制BACE1通过抑制STAT3激活
血肿诱导的神经炎症是脑出血（ICH）预后不良的原因。因此，促进血液清除和阻塞过度激活的炎症是ICH治疗的合理方法。β位点淀粉样蛋白前体蛋白（APP）裂解酶-1（BACE1）是调节神经退行性疾病中小胶质细胞表型转变的关键分子。因此，这项研究的目的是研究BACE1在ICH中小胶质细胞吞噬作用和炎症特征中的作用。在这里，我们证明了使用自体血模型和原发性小胶质细胞刺激靶向小胶质细胞中BACE1的独特优势。在ICH早期抑制BACE1时，较少的残留血肿仍然存在，这与有利于吞噬作用和抗炎的遗传特征的增加一致。另外，抑制BACE1增强了抗炎细胞因子的分泌，并大大降低了促炎基因的表达，该基因的表达受到转录3激活剂的信号转导和磷酸化的调节（STAT3）。进一步对STAT3磷酸化的药理抑制有效地阻断了由于BACE1诱导引起的小胶质细胞的促炎和弱吞噬表型。总而言之，BACE1是调节ICH后小胶质细胞的炎症和吞噬表型的关键分子，靶向抑制BACE1/STAT3途径是对ICH诱导的神经系统损伤的未来治疗的重要策略。