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对微生物组衍生的代谢功能和肝病转化研究的批判性综述
肠道微生物组成的显着变化与慢性肝病有关。使用临床前模型，已经证明乙醇/酒精诱导的肝病是通过粪便微生物群移植（FMT）传播的。因此，严重酒精性肝炎患者的存活率变得更好，这表明肠道菌群的构成和功能的变化在代谢肝病中起作用。泄漏的肠壁屏障在通过肠道微生物群的影响与代谢相关的肝脏疾病发展中起着重要作用。结果，可行的细菌和微生物产物可以传输到肝脏，引起炎症，导致肝细胞死亡并引起邻链反应。随着代谢相关的肝病的开始并变得更糟，肠道营养不良与免疫系统的变化，胆汁酸组成和肠道中微生物群的代谢功能有关。代谢相关的肝病及其自我永久疾病将使用临床前和人类研究的数据来证明。此外，我们总结了未靶向的治疗方法如何影响代谢相关肝病的肠道菌群，包括饮食变化，益生菌，抗生素和FMT。它讨论了靶向疗法如何改善各个地区的肝病。这些方法可以改善代谢相关的肝病治疗选择。
通过共透明蛋白折叠发现蛋白质的蛋白质量，发现专门的核糖体相关伴侣EEF1A Jany Quintana C
抽象新合成的蛋白质是从核糖体出口隧道中涌现出来的未折叠多肽。将这些新生的链折叠成天然构象，对于蛋白质功能和防止行驶的相互作用至关重要，从而触发错误折叠和危害蛋白质组稳定性。但是，实现正确的3D结构是暴露于细胞质中高浓度分子的新生链的主要挑战。一般与核糖体相关的伴侣有助于各种新生肽的共转折叠。目前尚不清楚该“单尺寸合适”系统是否确保具有挑战性折叠路径的蛋白质表达，还是专门与核糖体相关的伴侣管理此类苛刻客户的折叠。在研究I中，我们研究了HSP70伴侣如何调节HSF1，这是一种转录因子，介导细胞对蛋白毒性应激的反应。我们证明了HSP70直接与HSF1结合，使其在非压力条件下保持潜在状态。蛋白质错误折叠，特别是新合成的蛋白质，将HSP70滴定，激活HSF1并诱导应力反应。因此，响应错误折叠蛋白的HSP70可用性是HSF1活性的关键调节机制。在研究II中，我们确定了一种专业的核糖体相关伴侣CHP1，该伴侣CHP1有助于EEF1A的共同折叠，这是一种高度丰富的多域GTPase，对于mRNA转化至蛋白质至关重要。删除CHP1导致EEF1A的快速蛋白水解，广泛的蛋白质聚集以及HSF1介导的应激反应的激活。最后，在研究III中，我们阐明了CHP1如何有助于EEF1A折叠和EEF1A折叠途径中伴侣作用的有序序列。我们发现CHP1与EEF1A G域的开关I区域中的α3螺旋结合，对于核苷酸结合至关重要，从而延迟了G域的核苷酸引导的折叠。随着EEF1A结构域II的合成开始，将基板转移到下游伴侣ZPR1以进行最终成熟。我们的结果提供了洞察共同翻译蛋白折叠的分子机制及其对蛋白质组稳定性的影响，以及对HSF1的调节，这是真核细胞中对蛋白质毒性应激的反应的中心介体。
1型糖尿病发病机理中的翻译修饰
1型糖尿病（T1D）的发病机理涉及遗传易感性，免疫过程和环境因素的复杂相互作用，从而导致免疫系统选择性破坏胰腺β细胞。新兴证据表明，固有的β细胞因子，包括β-细胞抗原的氧化应激和翻译后修饰（PTM），也可能有助于其免疫原性，从而为T1D的多面发病发病发明了新的光。在过去的30年中，PTMS产生的新皮标已被认为在T1D发病机理中发挥作用，但它们的参与仅在近年来才系统地研究。在这篇综述中，我们探讨了氧化性PTM，新皮上和T1D之间的相互作用，突出了氧化应激是免疫系统功能障碍，β细胞脆弱性和疾病发作的关键因素。
生物材料辅助基因治疗用于治疗肌肉骨骼疾病的转化方法
生物材料辅助基因疗法是一种有前途的策略，用于治疗各种肌肉骨骼疾病，例如与关节软骨，骨骼，骨骼，肌腱和韧带以及拟南芥相关的肌肉疾病，因为它可以在空间和时间上损害持续的延长程度，以使其在持续的延长时期内损害持续的方式，以使其在持续的方式上损害，以至于可以在持续的时间内损害候选基因序列。在直接无创的过程中进行体内机制，以避免艰苦的操纵和植入患者依赖性细胞在体外进行了基因修饰。在目前的工作中，我们概述了使用生物材料引导的基因转移在体内的实验，相关模型中最新的方法和结果，这些基因转移可能会在不久的将来使用，以治疗患者在临床干预期间作为一种有效的，安全的，安全的，持久的，持续性的，安全的肌肉症状，并具有持续性的肌肉症状。©2020作者。由Elsevier Ltd.这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
Neuromark DFNC模式
路径集成是在没有环境地标的情况下导航，并且是空间内存的主要认知机制。路径积分性能主要使用三角完成任务（TCT）在人类中评估。在人类中，TCT对早期诊断阿尔茨海默氏病显示了希望。 然而，在啮齿动物中，使用多种任务评估了路径积分，但目前没有一个为TCT提供同源性。 作为啮齿动物通常用作临床前模型，导致物种之间可比性能指标的同源路径积分任务很重要。 在本研究中，我们开发并测试了三角完成任务的新型啮齿动物版本，以增强路径整合性能的跨物种可比性。 大鼠能够理解和执行任务。 一组阿尔茨海默氏病模型大鼠（TGF344-AD）表现出与野生型同窝仔相似的路径整合性能。但是，对行为结构的分析表明使用不同的行为策略。 这项工作建立了三角完成任务的新型啮齿动物同源物，从而促进了人类路径整合的增强反向翻译研究。在人类中，TCT对早期诊断阿尔茨海默氏病显示了希望。然而，在啮齿动物中，使用多种任务评估了路径积分，但目前没有一个为TCT提供同源性。作为啮齿动物通常用作临床前模型，导致物种之间可比性能指标的同源路径积分任务很重要。在本研究中，我们开发并测试了三角完成任务的新型啮齿动物版本，以增强路径整合性能的跨物种可比性。大鼠能够理解和执行任务。一组阿尔茨海默氏病模型大鼠（TGF344-AD）表现出与野生型同窝仔相似的路径整合性能。但是，对行为结构的分析表明使用不同的行为策略。这项工作建立了三角完成任务的新型啮齿动物同源物，从而促进了人类路径整合的增强反向翻译研究。
蛋白质后翻译修饰（PTMS）的逻辑
图2 PTM研究中的关键范例。在所有面板中（以及本文中的其他数字），用浅红色显示了修改，绿色的蛋白质底物，蓝色的作者，黄色的橡皮擦和紫罗兰的读者。（a）通过蛋白质磷酸化调节酶糖原磷酸化酶的糖原降解活性。该酶的磷酸化和去磷酸化最终受激素胰高血糖素和胰岛素调节，通过用虚线箭头示意性地指示的信号通路。（b）蛋白质泛素化作为26S蛋白酶体降解的信号。泛素化反应是由由E1，E2和E3蛋白组成的酶促级联反应，需要ATP。底物上的Degron基序通过与E3连接酶进行物理相互作用来促进泛素化。poly（ubiquityl）atted底物通过26S蛋白酶体内的受体蛋白识别，展开和降解。（c）通过组蛋白代码调节染色质结构和基因表达。组蛋白尾部的蛋白质修饰是由作者酶安装的，由橡皮擦酶除去，并被读取器蛋白识别。（d）基于面板C的PTMS调节蛋白质的一般方案。（E）从单个蛋白质编码基因产生多种蛋白质成型的变异来源。单个基因可以剪接以产生多种同工型，可以通过差异PTM模式进一步多样化。该图中省略的蛋白质成型多样性的其他来源包括，例如，单核苷酸多态性和替代翻译起始位点。ac，乙酰化；我，甲基化； P，磷酸化； UB，泛素。
行为只是运动，但如何解释它？转化神经科学中的问题和陷阱——40 年的经验
行为神经科学的转化研究遵循精神病学临床研究的指导，在动物身上寻找人类心理健康问题的原因和治疗方法。这项工作面临几个问题，因为科学家必须阅读和解释动物的动作来代表人类的感知、情绪和记忆过程。然而，目前仍不清楚哺乳动物的大脑如何将所有这些过程捆绑成脑干和脊髓中高度压缩的运动输出，但如果没有这些知识，转化研究将毫无意义。本文基于该领域四十年的经验，确定了解释问题的来源并说明了典型的转化陷阱。（1）老鼠的感官世界不同。嗅觉、听觉和触觉胡须感觉在啮齿动物中占主导地位，而视觉输入相对较小。在人类中，这种关系正好相反。（2）老鼠和人类的大脑被不恰当地等同起来：联合皮层占人类新皮层的很大一部分，而啮齿动物的联合皮层相对较小。啮齿类动物最主要的联想皮层是海马体本身，它主要协调来自次级感觉运动区域的输入，并产生物种典型的运动模式，这些模式不易与假定的人类海马功能相协调。（3）对记忆或情绪研究的翻译解释往往忽略了小鼠的生态学，小鼠是一种极小的物种，靠不需要太多认知处理的冻结或飞行反应生存。（4）进一步的误解源于将神经元特性与系统特性混为一谈，以及僵化的机械思维，没有意识到许多实验引起的大脑变化确实部分反映了不可预测的补偿性可塑性。（5）基于对室内和室外小鼠海马病变影响的观察，本文提供了一个与下丘脑输入和输出相关的海马功能的简单通用模型，将下丘脑和脊髓上运动系统置于大脑层级的顶端。 （6）通过将简单的物种典型行为作为可比的终点，可以避免许多翻译问题
2-脑调节在早期发育过程中改善神经保护 (2-BRAINED)：一项转化超扫描研究项目
值得注意的是，在出生后的头几个月，VPT 婴儿及其照顾者的二元组中观察到了生物行为失调模式（Jean 和 Stack，2012 年；Montirosso 等人，2010 年；Neugebauer 等人，2022 年；Provenzi 等人，2019 年），这表明 VPT 出生和 NICU 相关压力可能通过改变出生后 1,000 天内二元共同调节的关键过程来影响儿童发育和父母适应（Feldman，2006 年；Linnér 和 Almgren，2020 年）。促进亲子亲密关系的早期干预措施可能有助于促进建立类似的心理生物学共同调节过程（ Ionio 等人，2021 年； Lordier 等人，2019 年； Mörelius 等人，2015 年； Welch and Ludwig，2017 年），为儿童发展和父母幸福提供缓冲和保护效益（ Burke，2018 年； He 等人，2021 年； Thomson 等人，2020 年）。
表征基于触摸屏的GO/NO GO，用于评估小鼠认知判断偏见的任务：一种用于情感状态疾病药物筛查的新翻译工具
预印本（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此版本的版权持有人于2025年1月20日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.01.20.633915 doi：Biorxiv Preprint
利用适度缺氧使脑病患者受益：分子机制和转化研究进展
摘要 缺氧越来越被认为是一种重要的生理驱动力。氧气 (O 2 ) 供应减少（例如高海拔地区的吸气性缺氧）会诱导特定的转录程序，使细胞能够适应较低的 O 2 和有限的能量代谢。这种转录程序部分受缺氧诱导因素控制，部分独立于缺氧诱导因素。值得注意的是，大量的运动认知锻炼会刺激大脑中的这一转录程序，导致与急剧增加的 O 2 需求相比，O 2 供应相对减少。我们将这种重要的需求反应性、O 2 供应相对减少称为“功能性缺氧”。功能性缺氧似乎对于持久适应更高的生理挑战至关重要，包括实质性的“大脑硬件升级”，这是高级性能的基础。缺氧诱导的大脑促红细胞生成素表达可能在这些过程中起决定性作用，可以通过重组人促红细胞生成素治疗来模仿。本文综述了吸气时氧气调节如何有助于增强大脑功能的提示。从而为利用适度吸气和功能性缺氧治疗脑部疾病患者奠定了基础。最后，本文概述了一项计划中的多步骤试点研究，该研究针对健康志愿者和第一批患者，旨在提高吸气时缺氧下运动认知训练的表现。