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靶向IGF2重新编程肿瘤微环境以增强Viro免疫疗法
抽象背景。FDA批准了溶瘤疱疹单纯疱疹病毒（OHSV）疗法，这强调了其治疗诺言和安全性作为一种癌症免疫疗法。尽管有希望，但OHSV的当前功效显着限于一小部分患者，这主要是由于肿瘤和肿瘤微环境（TME）的耐药性。方法。RNA测序（RNA-SEQ）用于鉴定OHSV抗性的分子靶标。颅内和鼠神经胶质瘤或乳腺癌脑转移（BCBM）含有肿瘤的小鼠模型，以阐明OHSV治疗诱导的耐药性的基础机制。结果。转录组分析将IGF2识别为OHSV处理后最顶级的蛋白质之一。此外，在用OHSV，RQNESTIN34.5V.2（71.4％; p = .0020）治疗后，在14例复发性GBM患者中，有10名复发性GBM患者中有10例显着上调IGF2的表达。IGF2的耗竭显着增强了OHSV介导的肿瘤细胞在体外杀死的肿瘤细胞，并改善了体内带有BCBM肿瘤的小鼠的存活率。 为了减轻TME中OHSV诱导的IGF2，我们构建了一个新颖的OHSV，OHSV-D11MT，分泌了一个改良的IGF2R结构域11（IGF2RD11MT），用作IGF2诱饵受体。 Selective blocking of IGF2 by IGF2RD11mt signif- icantly increased cytotoxicity, reduced oHSV-induced neutrophils/PMN-MDSCs infiltration, and reduced secretion of immune suppressive/proangiogenic cytokines, while increased CD8 + cytotoxic T lymphocytes (CTLs) infiltra- tion, leading to enhanced GBM或BCBM肿瘤小鼠的存活。 结论。IGF2的耗竭显着增强了OHSV介导的肿瘤细胞在体外杀死的肿瘤细胞，并改善了体内带有BCBM肿瘤的小鼠的存活率。为了减轻TME中OHSV诱导的IGF2，我们构建了一个新颖的OHSV，OHSV-D11MT，分泌了一个改良的IGF2R结构域11（IGF2RD11MT），用作IGF2诱饵受体。Selective blocking of IGF2 by IGF2RD11mt signif- icantly increased cytotoxicity, reduced oHSV-induced neutrophils/PMN-MDSCs infiltration, and reduced secretion of immune suppressive/proangiogenic cytokines, while increased CD8 + cytotoxic T lymphocytes (CTLs) infiltra- tion, leading to enhanced GBM或BCBM肿瘤小鼠的存活。结论。这是OHSV诱导的分泌的IGF2在OHSV疗法的抵抗中发挥关键作用的首次研究，可以通过OHSV-D11MT克服，这是有希望的治疗前进，以增强Viro免疫疗法。
2020-2024 年战略计划
该计划涵盖的20个太平洋岛国，以及相应的能力、规模和资源差异。虽然太平洋面积小且与世隔绝具有优势，但它有可能将这些地理特征转化为优势，通过关注以该地区热情好客为基础的旅游主义，积极的文化和原始的环境。数字技术的进步为该行业提供了大量机会，使其能够利用新系统和平台来收集适当的数据，并更好地推动太平洋地区在“全球市场”中的地位。该计划支持越来越多地采用数字方法，以配合更广泛的全球“数字优先”战略。
领先者对阵大急流城领先者对阵芝加哥比赛......
# 球员 GP GA 得分 +/- PIM # 球员 POS GP GA 得分 +/- PIM 2 Domenick Fensore D 32 2 12 14 2 10 3 Tory Dello D 17 1 1 2 -1 10 5 Charles-Alexis Legault D 27 1 7 8 10 21 4 Antti Tuomisto D 31 2 12 14 -4 16 6 瑞恩·铃木 C 31 3 20 23 -4 8 5 埃米尔·维罗 D 31 1 2 3 -4 18 8 罗南·西利 D 30 2 5 7 5 0 8 谢·布伊姆 D 31 0 11 11 7 4 10 诺埃尔·冈勒 RW 30 9 8 17 1 21 11 加布里埃尔·塞格 左后卫24 6 2 8 5 4 12 丹尼·卡蒂克 LW 2 0 1 1 1 0 15 谢尔顿·德赖斯 C 32 12 6 18 3 23 13 尼克·斯瓦尼 RW 13 1 1 2 -2 2 21 乔·斯尼夫利 LW 35 13 11 24 -3 12 14 菲利克斯·昂格·索鲁姆 RW 24 2 6 8 -1 6 22 威廉·瓦林德 D 25 1 8 9 -5 4 15 尼基塔·帕夫利切夫 C 23 1 5 6 1 22 25 布罗根·拉弗蒂 D 28 3 6 9 1 6 18 奥斯汀·瓦格纳 LW 22 4 5 9 1 19 26 蒂姆·盖廷格 LW 17 1 5 6 2 6 20雅尼克·特科特 LW 2 0 0 0 0 5 28 亨特·约翰尼斯 LW 20 0 1 1 -1 20 21 多米尼克·佛朗哥 C 0 0 0 0 0 0 29 内特·丹尼尔森 C 35 3 16 19 5 25 22 斯凯勒·布林德阿莫 F 30 6 4 10 -2 14 41昂德雷·贝彻 C 22 1 3 4 -3 6 23 约西亚·斯莱文 左翼 26 5 5 10 0 12 43 卡特·马祖尔 RW 3 1 1 2 0 2 27 萨希尔·潘瓦尔 左翼 20 0 3 3 -1 12 44 约西亚·迪迪埃 D 31 1 3 4 11 40 28 乔丹·马特尔 RW 9 3 0 3 4 2 47 亚历克斯·杜塞特 左后卫 30 4 6 10 5 6 34 阿列克西·海莫萨尔米 D 28 4 6 10 -10 16 51 奥斯汀·沃森 RW 33 9 16 25 10 56 47 乔金·瑞安 D 21 1 5 6 -3 6 65 多米尼克·希恩 RW 35 10 15 25 -6 34 55 斯科特·莫罗 D 32 9 10 19 0 18 71 克罗斯·哈纳斯 左翼 33 6 5 11 0 16 61 莱利·斯蒂尔曼 D 13 1 3 4 -1 13 81 雅库布·雷赫洛夫斯基 左翼 29 3 4 7 -1 12 71 格莱布特里科佐夫 LW 18 2 1 3 -2 4 85 埃尔默·索德布洛姆 LW 35 3 10 13 2 27 82 布拉德利·纳德亚 LW 26 8 9 17 -5 14 93 阿马德乌斯·隆巴尔迪 C 20 9 6 15 -4 2 93 贾斯汀·罗比达斯 C 32 9 13 22 0 4
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为什么加拿大制造的Laribee吉他好？ Laribee吉他于1968年在加拿大多伦多开始制造，并于1977年搬到加拿大环太平洋沿岸的不列颠哥伦比亚省维多利亚，创造了我们独特的吉他。声音使用来自高森林的优质云杉和雪松。 当它于 20 世纪 70 年代末传入日本时，其高品质令人惊叹，并获得了想要像 Martin 和 Gibson 那样细腻声音的用户的支持。精美的镶嵌作品是Larrivee吉他的特色之一，是由Gene Larrivee的妻子Wendy创作的。今天十年级的情况仍然如此。 20 世纪 70 年代末，包括他的妻子 Wendy 在内的 8 名工匠每月生产约 30 瓶葡萄酒。 这一时期的吉他据说是Laribee的黄金时代，抵达日本的少数10级吉他售价超过了Martin的D-45。我想可以说，这为Somogi这样的手工吉他今天被日本乐迷所接受奠定了基础。 除了产品的质量和声音的质量之外，还应该考虑民族主义的方面。虽然他们的销量不如Martin和Gibson，但他们很早就在努力表达自己的加拿大特色，并且一直讲究在加拿大生产产品。他们融入了当时不符合美国时尚的东西，例如“木质装订”、“制作精美的玫瑰花饰”、“透明护板”和“具有欧洲文艺复兴风格的镶嵌设计”。这种叛逆精神吸引了那些厌倦了美国文化消极方面（例如越南战争和全球化）的人们。有一个轶事，在吉他发展的早期，一位美国自由主义音乐家在听到有关Laribee吉他的谣言后，在多伦多的街道上徘徊，寻找一把Laribee吉他。 2001 年 9 月，Larrivee 搬迁至加利福尼亚州的一家新工厂，以进一步扩张。由于美国市场是他们最大的客户，该公司自然希望降低出口成本。然而，这让粉丝们非常失望，他们认为这是一把值得骄傲的加拿大吉他，而不是前面提到的美国吉他，这一事实是有意义的。日本粉丝也是如此。如果您想要一把来自美国西海岸的吉他，泰勒吉他就足够了。未能立即提高加州工厂的质量也增加了现有粉丝的失望。 目前，创始人吉恩·拉里维（Gene Larrivee）、他的妻子温迪（Wendy）、次子马修（Matthew）和女儿克里斯汀（Christine）在加利福尼亚州的一家工厂工作。长子吉恩·拉里维 (Gene Larrivee Jr.) 负责加拿大温哥华的工厂。独自留在加拿大的他对于在工厂度过的时光有何感想？ 我无从了解他个人的挣扎，但他回应了我的评论“加拿大制造的10级吉他很好”，并为《LAST GUITAR》的开场制作了一把吉他，我不禁认为有。这不仅仅是简单地接受请求。熟练的工匠在一条单独的生产线上工作。 是的，我想他想证明这一点。自豪地在加拿大制造。第一批已经到了。使用温迪的镶嵌物，图案为留在加拿大的阿拉丁和神灯精灵，以及 AAA 级核心。
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