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Waixenicin A，一种来自海洋的 TRPM7 抑制剂
离子通道是治疗药物的第三大靶点。离子通道药理学是寻找人类疾病新治疗方案的重要研究领域。近十年来，人们对瞬时受体电位 (TRP) 家族的离子通道蛋白，即黑素亚家族成员 7 (TRPM7) 的兴趣日益浓厚，将其作为新兴的药物靶点。TRPM7 是一种双功能蛋白，具有与活性激酶结构域融合的镁和钙传导二价离子通道。TRPM7 在包括大脑在内的人体组织中普遍表达，并调节各种细胞生物学过程，如镁和钙稳态、细胞生长和增殖以及胚胎发育。由于 TRPM7 对细胞内 Mg·ATP 水平波动具有独特的敏感性，因此 TRPM7 在神经元中提供了细胞代谢状态和细胞内钙稳态之间的联系。因此，该蛋白质在缺血和缺氧性神经元细胞死亡和脑损伤中起着关键作用，并且是脑缺血和中风中关键的非谷氨酸机制之一。目前，最有效和最具体的 TRPM7 抑制剂是 waixenicin A，它是来自夏威夷软珊瑚 Sarcothelia edmondsoni 的一种二萜类化合物。使用 waixenicin A 作为药理学工具，我们证明 TRPM7 参与促进体外神经突生长。最近，我们发现 waixenicin A 可减轻缺氧缺血性脑损伤并保留小鼠新生的长期行为结果。我们在此表明 TRPM7 是中枢神经系统疾病和障碍的新兴药物靶点，而 waixenicin A 是这些疾病的可行药物先导。
瞬态受体电势梅拉斯汀7（TRPM7）离子通道
摘要：Waixenicin A是八角形肌s骨Edmondsoni的异干二萜，是TRPM7离子通道的选择性，有效的抑制剂。研究Waixenicin A的结构 - 活性关系（SAR），我们从S. Edmondsoni分离并分离了相关的二萜。除了已知的二烯酸A（1）和B（2）外，我们还纯化了六种异乙烷二萜，7 s，8 s-8 s-Epoxywaixenicins a（3）和B（4），12-二酰基韦二烯酸A（5），Waixenicin E（Waixenicin e（6），Waixenicin f（7）和20-8），以及20-8）。我们通过NMR和MS分析阐明了3-8的结构。化合物1、2、3、4和6在基于细胞的测定中抑制TRPM7活性，而5、7和8则无活性。出现了一个初步的SAR，表明对九元环的改变并没有减少活性，而12-乙酰毒性组与二氢吡喃结合使用似乎是TRPM7抑制作用所必需的。通过形成共轭氧化核离子中间体，提出生物活性化合物为潜在电物质。全细胞斑块钳实验表明，怀森辛素A抑制作用是不可逆的，与共价抑制剂一致，并且显示了Waixenicin b（2）的纳摩尔效力。1、3、7和8的构象分析（DFT）揭示了对Waixenicin A和同类物的构象的见解，并提供了有关拟议的药效团稳定的信息。