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微生物对生物素的生物合成研究 (主审员) 论文研究委员会 绪方光一教授 镰田久明教授 岩井和夫教授
微塑料(MPS),直径<5 mm的塑料颗粒是通过各种较大塑料的分解而故意产生或形成的。聚对苯二甲酸酯(PET)是MPS的常见来源,PET-MP在环境中很普遍。由于他们的持久性,PET-MP可以进入生态系统,空气和食物来源,从而带来很大的健康风险。这项研究旨在研究小于10 µm的PET-MP的毒理学作用和体内积累。为了跟踪其生物分布,准备了荧光标记的PET-MP。使用物理和化学表征证实了粒度和形态。通过IVIS Spectrum CT分析,体内和Ex Vivo成像证实,在ICR(CD-1®)近传小鼠中口服PET-MPS后,积累主要发生。毒性测定表明,肺部和高剂量的肺部肉芽肿性炎症发生,表明浓度依赖性反应。男性记录的无观察不良效应水平为1.75 mg/kg,女性为7 mg/kg。这项研究强调了PET-MP在呼吸道组织中持续炎症的潜力,并揭示了需要进一步研究以支持MP暴露的调节标准和长期健康影响的必要性。
机器学习允许计算系统通过从观察到的数据中积累的经验自适应地提高其性能。本课程介绍了学习理论的基础知识,学习算法的设计和分析以及机器学习的某些应用。
SIAR 人类健康排泄、分布和药代动力学研究的总结,已使用 14 C-邻苯二甲酸二烯丙基酯 (DAP) 对大鼠和小鼠进行了研究。在排泄和分布研究中,通过管饲法施用 14 C-DAP,并收集 14 CO 2 、挥发性代谢物、尿液和粪便 24 小时。在大鼠中,25 – 30% 的 DAP 以 CO 2 形式排泄,50 – 70% 在 24 小时内出现在尿液中。在小鼠中,6 – 12% 的 DAP 以 CO 2 形式排泄,80 – 90% 在 24 小时内随尿液排泄。对通过尾静脉注射 14 C-DAP 的大鼠和小鼠进行了组织分布和药代动力学研究。发现 DAP 从大鼠和小鼠的血液中迅速清除,两种物种的半衰期约为 2 分钟。在两种物种中静脉注射 DAP 30 分钟后,血液、肝脏、肾脏、肌肉、皮肤或小肠中均未发现 DAP。在注射 14 C-DAP 的大鼠和小鼠的尿液中发现了邻苯二甲酸单烯丙酯 (MAP)、烯丙醇 (AA)、3-羟丙基硫脲酸 (HPMA) 和一种未知的极性代谢物。注射 DAP 或 AA 后,大鼠尿液中存在极性代谢物,表明该化合物是 AA 的代谢物。DAP 对大鼠的肝毒性比对小鼠的更大。在 AA 的毒性方面观察到了相同的物种差异。由于 DAP 代谢为 AA,因此推测 DAP 的差异性肝毒性与 AA 的毒性有关。AA 是一种强效的门脉周围肝毒性物质,由于小鼠产生的 HPMA 作为 II 期代谢的副产物比大鼠多,因此推测 DAP 的差异性肝毒性与谷胱甘肽与 AA 或丙烯醛(AA 的活性代谢物)结合的程度有关。大鼠口服 LD 50 值 [NTP] 为 891 mg/kg bw(雄性)和 656 mg/kg bw(雌性),小鼠口服 LD 50 值 [NTP] 为 1070 mg/kg bw(雄性)和 1690 mg/kg bw(雌性)。狗口服 LD 50 约为800 mg/kg bw(合并)。经皮 LD 50(兔子)为 3300 mg/kg bw。大鼠吸入 LC 50(一小时)为 8300 mg/m 3(混合)、10310 mg/m 3(雄性)和 5200 mg/m 3(雌性)[FIFRA 指南,43FR 37336]。DAP 对兔子皮肤 [16 CFR 1500.41] 或眼睛 [FSHA 16 CFR 1500] 无刺激性。DAP 在小鼠局部淋巴结测定中具有致敏性 [OECD TG 429]。在重复剂量毒性研究 [NTP] 中,雄性和雌性大鼠(每性别每组 10 只)通过管饲法服用 DAP,剂量分别为 0、25、50、100、200 和 400 mg/kg bw/天,每周 5 天,共 13 周。八只接受 400 mg/kg bw/day 剂量的雄性大鼠在研究期间死亡或被发现处于垂死状态时被杀死。接受 400 mg/kg bw/day 剂量的雄性大鼠的体重增加似乎比对照组低。在 400 mg/kg bw/day 剂量下,两性均观察到临床症状,在 200 mg/kg bw/day 剂量下出现频率较低,但在较低剂量下未观察到临床症状。临床症状包括腹泻、毛发粗糙或头部周围脱发、驼背姿势和全身消瘦。在尸检中,所有八只早死的 400 mg/kg bw/day 雄性大鼠均观察到肝脏严重异常,其中三只雄性大鼠还表现出多灶性肾皮质小管坏死。许多雄性大鼠的肺部呈现暗色或鲜红色。在 400 mg/kg bw/day 剂量下,两只幸存的雄性大鼠和大多数雌性大鼠出现肝损伤,在 200 mg/kg bw/day 剂量下,5/10 的雄性大鼠出现肝损伤。严重程度似乎与剂量有关,雄性大鼠比雌性大鼠严重。组织病理学检查表明肝脏是主要靶器官。在 200 和 400 mg/kg bw/day 剂量下,雄性大鼠和雌性大鼠出现肝小叶门管周围损伤、坏死、纤维化、胆管增生和肝细胞增生。
二甲双胍是2型糖尿病治疗中使用的常见抗糖尿病药物(18)。二甲双胍治疗与多种癌症的较低风险有关,但是,其对GBM的影响尚未得到很好的特征(4,24)。二甲双胍治疗可降低GBM细胞中替莫唑胺的耐药性(26)。二甲双胍在临床环境中存在安全问题,因为大多数临床前著作都使用了二甲双胍的上剂量(25)。在这项研究中,我们旨在通过将二甲双胍与二氯乙酸(DCA)结合来克服这一挑战,该二甲双胍通过二氯乙酸(DCA)通过丙酮酸脱氢酶激酶激酶抑制靶向癌细胞代谢(11)。靶向癌细胞代谢可能对攻击性GBM的治疗有影响。此外,我们旨在研究凋亡蛋白表达谱,以更好地了解分子水平的GBM。我们还旨在在T98G和U87-mg GBM细胞系中使用二甲双胍,DCA和美金刚蛋白来干扰癌细胞代谢。
diya Zhu 1 carmanah D.Hunter 1 samuel R.Baird 1│BradleyR. Davis 2│Allyson Bos 2│Stephen J.灰色2.3│Stephen A. Westcott 1