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将尖脂素的重新定位到靶向慢性髓样白血病治疗
摘要：最近，由于其在促进新的治疗策略的发展方面的优势，通过采用一种成本友好的方法并避免了严格的食品和药物药物（FDA）法规，因此最近在癌症中尤其是在癌症中获得了越来越多的兴趣。acriflavine（ACF）是FDA认可的分子，自1912年以来，已对具有抗菌，锥虫，抗病毒，抗菌和抗癌作用进行了广泛研究。ACF已显示可阻止固体和造血细胞的生长。的确，ACF充当各种蛋白质的抑制剂，包括DNA依赖性蛋白激酶C（DNA-PKC），拓扑异构酶I和II和II，低氧诱导因子1α（HIF-1α），除了它最近发现作为信号传输者和激活型Tran-crastion-sattran-crastion（Statsion-state）的抑制剂（STAT）的抑制剂。慢性髓样白血病（CML）是一种克隆骨髓增生性疾病，其特征在于组成型活性酪氨酸激酶BCR-ABL的表达。该蛋白质允许激活几种以其在细胞增殖和存活中的作用而闻名的信号通路，例如JAK/STAT途径。基于酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）（例如伊马替尼（IM））的 CML治疗非常有效。 但是，有15％的患者与IM骨折，在某些情况下，有20-30％的患者具有抗性。 因此，我们建议在IM失败或与IM结合使用IM以改善IM的抗肿瘤效应后，在CML中重新利用ACF。 在这篇综述中，我们介绍了ACF的不同药理特性以及其抗白血病作用，以期在CML治疗中重新利用。CML治疗非常有效。但是，有15％的患者与IM骨折，在某些情况下，有20-30％的患者具有抗性。因此，我们建议在IM失败或与IM结合使用IM以改善IM的抗肿瘤效应后，在CML中重新利用ACF。在这篇综述中，我们介绍了ACF的不同药理特性以及其抗白血病作用，以期在CML治疗中重新利用。
乳铁蛋白将人类腺病毒重新定位到 TLR4，从而在人类吞噬细胞中诱导失败的 NLRP3 相关细胞焦亡反应
尽管进行了数十年的临床和临床前研究，但我们对人类腺病毒 (HAdV) 及其载体的先天免疫反应仍然了解甚少。在这项研究中，我们探讨了乳铁蛋白对三种用作疫苗载体的 HAdV 类型的影响。乳铁蛋白是一种分泌性球状糖蛋白，在组织稳态被破坏后，会影响对一系列病原体的直接和间接先天免疫反应。乳铁蛋白复合物增加 HAdV 摄取和诱导人类吞噬细胞成熟的机制尚不清楚。我们表明，乳铁蛋白将 B、C 和 D 类 HAdV 类型重定向到 Toll 样受体 4 (TLR4) 细胞表面复合物。TLR4 介导的 HAdV-乳铁蛋白复合物内化诱导了 NLRP3 相关反应，包括细胞因子释放和质膜完整性的暂时破坏，但不会导致细胞死亡。这些数据影响了我们对 HAdV 免疫原性的理解，并可能提供提高基于 HAdV 的载体/疫苗的有效性的方法。
rab11通过将双亮氨酸拉链激酶定位到蛋白质周转的轴突末端来抑制神经元应力信号传导
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年8月29日发布。 https://doi.org/10.1101/2023.04.18.537392 doi：biorxiv preprint
将药物重新定位到阿尔茨海默氏病的三孔深神经网络中的线粒体融合蛋白2
尽管乳腺癌筛查技术的进步和对疾病的广泛研究，但乳腺癌仍然是美国女性（美国）的癌症负担最重，而疾病差异显着。自2004年以来，乳腺癌发病率增加了0.4％，估计表明，八分之一的女性将受到这种诊断的影响（1）。在过去的十年中，早期发作乳腺癌的诊断率在50岁之前的诊断率显着增加（2，3）。早期发作乳腺癌通常是一种更具侵略性的疾病类型，在后期被诊断出来，预后通常很差（2）。生存早期发作乳腺癌的患者面临着影响其生活质量的不同生存问题（4）。提高乳腺癌率，尤其是早期发作疾病，是一个紧迫的公共卫生问题，需要新的临床和转化方法来遏制这些疾病趋势。对加速生物年龄的仔细考虑可能为预防疾病提供有希望的途径，特别是对于早期发作乳腺癌。年龄仍然是乳腺癌的最强预测因素之一（5，6），因此尚不清楚为什么在美国发生早期乳腺癌发生率的增加，一种潜在的途径是了解早期发作乳腺癌的增长趋势正在确定加速生物年龄在乳腺癌风险中的作用。这些共同的分子标志在预测乳腺癌风险方面的发现是矛盾的（9，11）。生物年龄的标志是人体系统中的渐进式下降也称为衰老的标志（7，8），而这些下降会增加对疾病和死亡的脆弱性。与乳腺癌的发展有关的九个标志（7，8），这些标记是：基因组不稳定性（9），端粒损耗（9），表观遗传变化（10），过失调节的营养感应（11，12），Mitochondirialialialialialial nirial dimochrial dipfuntiment（12），互动（11），和11个（11）（11）（11）（11）（11）（11）。 迄今为止，DNA甲基化的表观遗传学改变是生物年龄最强的预测指标（13，14）。 DNA甲基化是一种表观遗传标记物，在CpG（细胞质 - 磷酸 - 瓜氨酸）岛上最常发生在胞嘧啶核苷酸上，并且通常与年龄相关（15）。 DNA甲基化（DNAM）是癌症进展的肿瘤生成和病理生理学的既定标志（14）。 考虑到DNAM捕获的生物年龄和年代年龄之间的差异，以及通过DNAM进行癌症发展的风险增加为预防疾病的调查提供了关键的地点。 本评论的重点是阐明有关乳腺癌风险中DNA的现有证据，作为监视和干预的潜在标志，因为DNAM已被发现可以通过生活方式和心理干预措施可逆，可以修改（16，17）（图1）。 使用机器学习开发表观遗传时钟，以在整个基因组的CPG位点创建多元加权总和，以评估生物年龄（14）。与乳腺癌的发展有关的九个标志（7，8），这些标记是：基因组不稳定性（9），端粒损耗（9），表观遗传变化（10），过失调节的营养感应（11，12），Mitochondirialialialialialial nirial dimochrial dipfuntiment（12），互动（11），和11个（11）（11）（11）（11）（11）（11）。 迄今为止，DNA甲基化的表观遗传学改变是生物年龄最强的预测指标（13，14）。 DNA甲基化是一种表观遗传标记物，在CpG（细胞质 - 磷酸 - 瓜氨酸）岛上最常发生在胞嘧啶核苷酸上，并且通常与年龄相关（15）。 DNA甲基化（DNAM）是癌症进展的肿瘤生成和病理生理学的既定标志（14）。 考虑到DNAM捕获的生物年龄和年代年龄之间的差异，以及通过DNAM进行癌症发展的风险增加为预防疾病的调查提供了关键的地点。 本评论的重点是阐明有关乳腺癌风险中DNA的现有证据，作为监视和干预的潜在标志，因为DNAM已被发现可以通过生活方式和心理干预措施可逆，可以修改（16，17）（图1）。 使用机器学习开发表观遗传时钟，以在整个基因组的CPG位点创建多元加权总和，以评估生物年龄（14）。与乳腺癌的发展有关的九个标志（7，8），这些标记是：基因组不稳定性（9），端粒损耗（9），表观遗传变化（10），过失调节的营养感应（11，12），Mitochondirialialialialialial nirial dimochrial dipfuntiment（12），互动（11），和11个（11）（11）（11）（11）（11）（11）。迄今为止，DNA甲基化的表观遗传学改变是生物年龄最强的预测指标（13，14）。DNA甲基化是一种表观遗传标记物，在CpG（细胞质 - 磷酸 - 瓜氨酸）岛上最常发生在胞嘧啶核苷酸上，并且通常与年龄相关（15）。DNA甲基化（DNAM）是癌症进展的肿瘤生成和病理生理学的既定标志（14）。考虑到DNAM捕获的生物年龄和年代年龄之间的差异，以及通过DNAM进行癌症发展的风险增加为预防疾病的调查提供了关键的地点。本评论的重点是阐明有关乳腺癌风险中DNA的现有证据，作为监视和干预的潜在标志，因为DNAM已被发现可以通过生活方式和心理干预措施可逆，可以修改（16，17）（图1）。表观遗传时钟，以在整个基因组的CPG位点创建多元加权总和，以评估生物年龄（14）。通过此测量工具捕获了三个不同的生物过程：基于DNAM的年龄估计量（13），生理过程
超分辨率显微镜将内源性 Dvl2 定位到 Wnt 信号响应的生物分子凝聚物
在生物体发育、体内平衡和疾病过程中，蓬乱 (Dvl) 蛋白是 β-catenin 依赖性和 β-catenin 非依赖性 Wnt 通路中的关键信号因子。尽管它们对信号传递的重要性已在许多生物体中得到遗传证实，但我们对其机制的理解仍然有限。先前使用过表达蛋白的研究表明，Dvl 定位到依赖于其 DIX 结构域的大型点状细胞质结构中。为了研究 Dvl 在 Wnt 信号传导中的作用，我们对内源表达的 Dvl2 蛋白进行了基因组工程改造，该蛋白带有 mEos3.2 荧光蛋白标记，用于超分辨率成像。首先，我们通过多个独立的检测方法展示了融合蛋白在 β-catenin 依赖性和 β-catenin 非依赖性信号传导中的功能性和特异性。我们对 Dvl2 进行了活细胞成像，以分析超分子胞质 Dvl2_mEos3.2 凝聚物的动态形成。虽然 Dvl2_mEos3.2 的过度表达模拟了之前报道的大量大“点状”的形成，但在生理蛋白质水平上，超分子凝聚物的形成仅在大约每个细胞一个的细胞亚群中观察到。我们发现，在这些凝聚物中，Dvl2 与 Wnt 通路成分在 γ-微管蛋白和 CEP164 阳性中心体结构处共定位，并且 Dvl2 对这些凝聚物的定位是 Wnt 依赖性的。使用光激活定位显微镜 (PALM) 结合 DNA-PAINT 的 mEos3.2 单分子定位显微镜展示了这些凝聚物以细胞周期依赖的方式的组织和重复模式。我们的结果表明，Dvl2 在超分子凝聚物中的定位是动态协调的，并且取决于细胞状态和 Wnt 信号水平。我们的研究以单分子分辨率突出了 Wnt 通路中内源性和生理调节的生物分子凝聚物的形成。
基于EEG的驱动疲劳检测，使用两级学习层次径向基础函数 将药物重新定位到阿尔茨海默氏病的三孔深神经网络中的线粒体融合蛋白2 表观遗传时钟捕获的DNA甲基化加速年龄影响乳腺癌风险
脑电图（EEG）的驾驶疲劳检测最近由于脑电图技术的非侵入性，低成本和可饮用的性质而引起了人们的关注，但是从嘈杂的EEG EEG信号中提取信息以驱动疲劳检测的嘈杂的EEG信号仍然具有挑战性。径向基函数（RBF）神经网络由于其线性参数网络结构，强大的非线性近似能力和所需的概括属性而吸引了很多注意力。RBF网络性能在很大程度上取决于网络参数，例如隐藏节点的数量，中心向量的数量，宽度和输出权重。但是，直接优化所有网络参数的全局优化方法通常会导致高评估成本和缓慢的收敛性。为了提高基于EEG的驱动疲劳检测模型的准确性和效率，本研究旨在开发两级学习层次结构RBF网络（RBF-TLLH），该网络（RBF-TLLH）允许对关键网络参数进行全局优化。在模拟驾驶环境中，在疲劳和警报状态下，在疲劳和警报状态下收集了实验性脑电图数据。首先利用主成分分析来从EEG信号中提取特征，然后使用拟议的RBF-TLLH用于驾驶状态（疲劳与警报）分类。结果表明，与其他广泛使用的人工神经网络相比，提出的RBF-TLLH方法实现了更好的分类性能（平均准确性：92.71％；接收器工作曲线下的面积：0.9199）。此外，只需要使用拟议的RBF-TLLH分类器中的培训数据集确定三个核心参数，这增加了其可靠性和适用性。发现表明，提出的RBF-TLLH方法可以用作可靠的基于EEG的驱动疲劳检测的有希望的框架。
现代宗教：将神圣重新定位到自我和数字（国际宗教与社会研究，12）
本书是 2005 年 7 月在萨格勒布举行的第 28 届 ISSR/SISR 会议上，我们与马斯特里赫特大学的 Karen Pärna 共同组织的五场以“现代宗教”为主题的会议的成果。因此，我们首先要感谢 Karen Pärna 与我们一起组织这些富有成果的会议。本书中的其他几篇论文已在会议结束后入选，其中包括两篇重印文章。我们感谢 Wiley/Blackwell 允许转载 Kelly Besecke 的《看见无形的宗教：宗教作为关于超然意义的社会对话》（首次发表于 2005 年《社会学理论》23 (2): 179-196），以及 Taylor & Francis 允许转载我们的文章《超越精神超市：新时代精神的社会和公共意义》（首次发表于 2006 年《当代宗教杂志》21 (2): 201-222）。最后，我们感谢 Jamila Belabas 完成了手稿的大部分最终编辑工作。
现代宗教：将神圣重新定位到自我和数字（国际宗教与社会研究，12）
本书是我们与 Karen Pärna（马斯特里赫特大学）在 2005 年 7 月于萨格勒布举行的第 28 届 ISSR/SISR 会议上共同组织的五场以“现代宗教”为主题的会议的成果。因此，我们首先要感谢 Karen Pärna 与我们一起组织这些富有成果的会议。本书中的其他几篇论文已在会议后入选，其中包括两篇重印文章。我们感谢 Wiley/Blackwell 允许转载 Kelly Besecke 的《看见无形的宗教：宗教作为关于超然意义的社会对话》（首次发表于 2005 年《社会学理论》23 (2): 179-196），感谢 Taylor & Francis 允许转载我们的文章《超越精神超市：新时代精神的社会和公共意义》（首次发表于 2006 年《当代宗教杂志》21 (2): 201-222）。最后，我们感谢 Jamila Belabas 完成了手稿的大部分最终编辑工作。