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首例 4H 综合征合并 1 型糖尿病患者
摘要 4H 综合征是一种罕见的进行性低髓鞘性脑白质营养不良。低髓鞘性脑白质营养不良、牙齿发育不全和低促性腺激素性性腺功能低下是 4H 综合征的 3 个经典特征。POLR3A、POLR3B、POLR1C 和 POLR3K 基因的双等位基因致病变异导致 4H 脑白质营养不良。本文我们介绍了两例患有 4H 综合征的兄弟姐妹的临床特征。第一位患者（16 岁）表现为低促性腺激素性性腺功能低下、甲状腺功能正常的桥本甲状腺炎和 1 型糖尿病。第二位患者（13.5 岁）就诊时体格检查、生化和激素检查均正常。据了解，他在 6 个月至 6 岁之间因癫痫接受随访，6 岁时停用癫痫药物，此后未再发作癫痫。 T2加权磁共振图像显示患者因髓鞘形成不足而导致信号强度增加。随后发现他们有POLR3A基因纯合突变。除了4H综合征的典型特征外，4H综合征还可能出现神经系统和非神经系统表现。可能会出现进行性神经系统恶化，内分泌功能障碍也可能是进行性的。虽然迄今为止已报告了与这种疾病相关的多种内分泌异常，但文献中尚未见到伴有1型糖尿病的病例。我们不知道这到底是巧合还是表型的扩展。因此，报告此类病例有助于确定患者适当的基因型-表型相关性。关键词：4H脑白质营养不良；POLR3A，促性腺激素功能减退症；1型糖尿病。
促性腺激素释放激素 2 及其受体在人类生殖系统癌症中的作用
促性腺激素释放激素 (GnRH1) 及其受体 (GnRHR1) 通过调节促性腺激素来驱动生殖。另一种形式 GnRH2 及其受体 (GnRHR2) 也存在于哺乳动物中。在人类中，存在 GnRH2 和 GnRHR2 基因，但 GnRHR2 基因中的编码错误预计会阻碍全长蛋白质的产生。尽管如此，越来越多的证据支持人类存在功能性 GnRHR2。GnRH2 及其受体已在整个身体中得到确认，包括卵巢、子宫、乳腺和前列腺等外周生殖组织。此外，GnRH2 及其受体已在人类大量生殖癌细胞中检测到。值得注意的是，GnRH2 类似物对各种生殖系统癌症（包括子宫内膜癌、乳腺癌、胎盘癌、卵巢癌和前列腺癌）具有强大的抗增殖、促凋亡和/或抗转移作用。因此，GnRH2 是治疗人类生殖系统癌症的新兴靶点。
引文 Flórez JM、Martins K、Solin S、Bostrom JR、Rodríguez-Villamil P、Ongaratto F、Larson SA、Ganbaatar U、Coutts AW、Kern D、Murphy TW、Kim ES、
用于猪肉生产的公猪通常会接受手术阉割，以防止产生膻味并减少雄激素驱动的行为（例如攻击性和爬跨），因为这些行为会增加受伤风险 (Rault 等人，2011)。膻味是一种在完整公猪的肉中发现的异味和强烈味道，消费者认为这是不可接受的。手术阉割是一个福利问题，因为它被认为是痛苦的，并且有效的镇痛方法基本上不可用 (Rault 等人，2011)。这种管理程序的一些替代方法已在市场上可买到，例如针对促性腺激素释放激素 (GnRH) 的免疫 (Dunshea 等人，2001)，但也存在许多限制其使用的限制 (Bonneau 和 Weiler，2019 年；Squires 等人，2020 年)；并且消除阉割的目标已被证明是不可行的（ Backus 等人，2018 年）。我们寻求一种遗传机制来避免手术阉割的需要。编辑基因来阻止性成熟是一种有前途的方法，因为预计仍处于青春期前的公猪不会产生公猪异味和攻击性行为。我们选择了 kisspeptin 系统，因为它在启动哺乳动物青春期方面具有保守作用（ Lents，2019 年；Uenoyama 等人，2019 年；Sobrino 等人，2022 年）。Kisspeptin 是由高度保守的 KISS1 基因编码的肽，可刺激 GnRH 的释放和促性腺激素的分泌（ Lents，2019 年）。 kisspeptin 受体基因 (KISS1R) 突变会导致人类促性腺激素性性腺功能减退症 (HH) 和性成熟不足 (de Roux 等人，2003 年；Seminara 等人，2003 年；Semple 等人，2005 年)。同样，在实验室啮齿动物中敲除 Kiss1 (d'Anglemont 等人，2007 年；Lapatto 等人，2007 年；Uenoyama 等人，2015 年；Ikegami 等人，2020 年) 或 Kiss1r (Funes 等人，2003 年；Seminara 等人，2003 年；Lapatto 等人，2007 年) 基因会导致青春期失败和因 HH 引起的不孕。 Sonstegard 等人 (2016) 、Sonstegard 等人 (2017) 也在猪中诱发了促性腺激素性性腺功能低下症，他们使用 TALEN 敲除猪的 KISS1R，开发出第一个受损 kisspeptin 系统大型动物模型 ( Tan et al., 2013 )，证明 kisspeptin 信号传导对于公猪的性成熟至关重要。具有受损 KISS1/KISS1R 基因的人、小鼠和猪对外源性 GnRH、促性腺激素 ( Seminara 等人，2003 年；Sonstegard 等人，2017 年) 或 kisspeptin 类似物 ( d ' Anglemont 等人，2007 年；Lapatto 等人，2007 年) 有反应，尽管其中一些方法仅部分逆转了公猪的 KISS1R KO 表型 ( Sonstegard 等人，2017 年)。我们假设 KISS1 KO 猪将是 KISS1R KO 猪的表型复制品，因为