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World File Search System分子钟
前额叶皮质分子钟调节小鼠抑郁样表型的发展和快速抗抑郁反应
抑郁症与昼夜节律失调有关，但内在时钟在情绪控制大脑区域中的作用仍不太清楚。我们发现，在抑郁小鼠模型的内侧前额叶皮层 (mPFC) 中，昼夜节律负环路表达增加，正时钟调节器表达减少，随后快速抗抑郁药氯胺酮对时钟进行了反向调节。CaMK2a 兴奋性神经元中的选择性 Bmal1 KO 表明，功能性 mPFC 时钟是抑郁样表型和氯胺酮效应发展的重要因素。mPFC 中的 Per2 沉默产生了抗抑郁样效应，而 REV-ERB 激动增强了抑郁样表型并抑制了氯胺酮作用。时钟正调节剂 ROR 的药理增强引发了抗抑郁样效应，上调了可塑性蛋白 Homer1a、突触 AMPA 受体表达和可塑性相关的慢波活动，特别是在 mPFC 中。我们的数据表明 mPFC 分子钟在调节抑郁样行为方面发挥着关键作用，并且时钟药理学操作在影响谷氨酸依赖性可塑性方面具有治疗潜力。
使用 CRISPR 条形码作为分子钟，以单细胞分辨率捕捉动态过程
图 1. a. 带有 poly-A 读数的动态条形码示意图。b. 实验装置的示意图。c. 基于突变特征的条形码比例，结合两个系统的数据：对具有完整 PAM 基序的原型间隔物进行编辑（活性）；不存在 PAM 基序（非活性）；和未切割的 gRNA（原始）。d. 不同 gRNA 中原始条形码随时间的比例。e. 考虑不同 gRNA 之间的错配、间隙和间隙延伸，条形码随时间的变化。f. 具有 21 bp 间隔物（左）或 26 bp 间隔物（右）的 gRNA 的原始条形码随时间的比例。箱线图按不同时间点的平均间隔物长度着色（Cas9 系统）。g. 原始核苷酸随时间变化的百分比，将间隔物相对于 PAM 序列对齐（Cas9 系统）。h。考虑到按 Cas9 版本分类的所有不同 gRNA，C>T 突变随时间变化的百分比。对于所有箱线图，箱线表示四分位距 (IQR)，每个箱线内的水平线表示中位数。