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World File Search System分子钟
使用 CRISPR 条形码作为分子钟，以单细胞分辨率捕捉动态过程
图 1. a. 带有 poly-A 读数的动态条形码示意图。b. 实验装置的示意图。c. 基于突变特征的条形码比例，结合两个系统的数据：对具有完整 PAM 基序的原型间隔物进行编辑（活性）；不存在 PAM 基序（非活性）；和未切割的 gRNA（原始）。d. 不同 gRNA 中原始条形码随时间的比例。e. 考虑不同 gRNA 之间的错配、间隙和间隙延伸，条形码随时间的变化。f. 具有 21 bp 间隔物（左）或 26 bp 间隔物（右）的 gRNA 的原始条形码随时间的比例。箱线图按不同时间点的平均间隔物长度着色（Cas9 系统）。g. 原始核苷酸随时间变化的百分比，将间隔物相对于 PAM 序列对齐（Cas9 系统）。h。考虑到按 Cas9 版本分类的所有不同 gRNA，C>T 突变随时间变化的百分比。对于所有箱线图，箱线表示四分位距 (IQR)，每个箱线内的水平线表示中位数。
前额叶皮质分子钟调节小鼠抑郁样表型的发展和快速抗抑郁反应
抑郁症与昼夜节律失调有关，但内在时钟在情绪控制大脑区域中的作用仍不太清楚。我们发现，在抑郁小鼠模型的内侧前额叶皮层 (mPFC) 中，昼夜节律负环路表达增加，正时钟调节器表达减少，随后快速抗抑郁药氯胺酮对时钟进行了反向调节。CaMK2a 兴奋性神经元中的选择性 Bmal1 KO 表明，功能性 mPFC 时钟是抑郁样表型和氯胺酮效应发展的重要因素。mPFC 中的 Per2 沉默产生了抗抑郁样效应，而 REV-ERB 激动增强了抑郁样表型并抑制了氯胺酮作用。时钟正调节剂 ROR 的药理增强引发了抗抑郁样效应，上调了可塑性蛋白 Homer1a、突触 AMPA 受体表达和可塑性相关的慢波活动，特别是在 mPFC 中。我们的数据表明 mPFC 分子钟在调节抑郁样行为方面发挥着关键作用，并且时钟药理学操作在影响谷氨酸依赖性可塑性方面具有治疗潜力。
从实验室到临床的昼夜节律免疫：实用指南
简介 昼夜节律是生物活动的每日振荡，可帮助生物体适应昼夜循环（1，2）。这些节律源自内部分子钟，可提供进化和生殖优势（3，4）。因此，人体生理学的许多方面都直接或间接地受到昼夜节律的控制，包括血压、新陈代谢、体温和睡眠时间的变化（5）。免疫系统也不例外。记录昼夜节律在免疫细胞的发育、分布和效应功能中的作用的研究正在呈指数级增长。然而，将这些知识转化为有效的临床策略仍处于起步阶段。在这里，我们回顾了有关昼夜节律和免疫之间的机制联系的最新数据，着眼于临床应用。为此，我们将疫苗接种作为如何利用昼夜节律免疫来优化医疗干预的案例研究。
使用时钟网络测量基本常数的稳定性
摘要 探测标准模型基本常数的变化将为我们提供新物理学的有力证据，并可能揭开暗物质和暗能量的面纱。在这项工作中，我们讨论了如何使用原子和分子钟网络在广泛的时间尺度上以前所未有的灵敏度寻找此类变化。这正是最近启动的 QSNET 项目的目标：用于测量基本常数稳定性的时钟网络。QSNET 将包括最先进的原子钟，但也将开发下一代分子和高电荷离子钟，以增强对基本常数变化的灵敏度。我们描述了 QSNET 的技术和科学目标，并评估了其预期性能。我们表明，在 QSNET 探测的参数范围内，我们要么会发现新物理学，要么会对基本对称性的违反和一系列超出标准模型的理论施加新的约束，包括暗物质和暗能量模型。
微生物分类学中的表征
系统发生学是研究不同生物群体之间的进化关系。我们可能永远无法知道生命的真正起源，但您将在本单元中学习的分类方法是确定一组生物共同起源的重要工具。由于获得纯微生物培养物的限制，传统的通过研究形态特征来确定祖先层面的亲缘关系的方法并不总是适用于微生物。随着技术的进步，分子序列（DNA、RNA 和蛋白质）的可用性彻底改变了这些研究。人们认为这些序列就像“分子钟”，随着时间的推移而进化，保存了生存的关键信息。1965 年，Zuckerkandl 和 Pauling 首次提出了核酸和蛋白质序列随时间变化的概念，可以将其视为分子计时器。据推测，这些变化会随着时间的推移而增加，但本质上是中性的，因此蛋白质仍然具有功能性。如果两个生物群体中两个相似分子的序列完全不同，则意味着这两个群体很久以前就已经彼此分化了。因此，这些分子序列可以作为了解不同生物之间系统发育关系的丰富而可靠的信息来源。
博士学位的入围标准入学奇数学期（...定量和计算生物学课程编号：...
课程目的：本课程以定量生物学和计算生物学的基础来教授学生。这些是生物数据统计分析的重要组成部分，并将允许学生学习生物学家所需的基本数学和统计工具。计算生物学方面将介绍学生的其他实用技能，使他们能够全面处理生物学数据。课程大纲：模块1 [21讲座]定量生物学概率理论，概率分布 - 二项式，高斯和泊松分布。描述性统计：平方的平均值，方差和总和；分布，随机数，随机抽样的均值和方差。回归分析：线性，多重和非线性。假设检验：t检验，z检验；卡方独立性测试。多元分析：生物数据分析中的各种类型的分类，ANOVA，PCA统计示例。模块2 [21讲座]计算生物学：基本编程概论的生物信息学，生物叠加和工具简介：基本脚本和编程简介通常用于计算生物学。生物数据库和序列文件格式：不同生物数据库的简介，其分类方案和生物数据库检索系统。序列比对：对齐概念介绍，评分矩阵，成对序列的比对算法，多个序列比对。基因预测方法：什么是基因预测？基因预测 - 近代和真核生物的计算方法。分子系统发育：表型和分子系统发育介绍。系统发育，分子钟，系统发育结构的方法，所获得的系统发育树的统计评估。系统生物学简介：不同的OMIC，代谢途径和网络。
分子系统发育和进化
毒蛙 (Dendrobatidae) 以其警示种而闻名，它们兼具多样的颜色图案和防御性皮肤毒素，但该科中的大多数物种颜色不显眼，被认为不具有警示性。Epipedobates 是 Dendrobatidae 中最年轻的属级进化枝之一，包含警示种和不显眼种。使用 Sanger 测序的线粒体和核标记，我们证明 Epipedobates 中不显眼种之间存在较深的遗传分歧，但显眼种之间的遗传分歧相对较浅。我们的系统发育分析包括对通常被认定为 E. boulengeri 和 E. espinosai 的不显眼谱系进行广泛的地理抽样，从而揭示了两个假定的新物种，一个在哥伦比亚中西部 (E. sp. 1)，另一个在厄瓜多尔中北部 (E. aff. espinosai)。我们得出结论，E. darwinwallacei 是 E. espinosai 的次级主观同义词。我们还阐明了不显眼的 Epipedobates 物种（包括广泛分布的 E. boulengeri）的地理分布。我们对每个名义物种的表型多样性进行了定性评估，重点关注不显眼物种的颜色和图案。我们得出结论，Epipedobates 包含八个已知有效物种，其中六个不显眼。轻松的分子钟分析表明 Epipedobates 最近的共同祖先大约有 1110 万年的历史，几乎是之前估计的两倍。最后，遗传信息指向哥伦比亚与厄瓜多尔西南边界的 Choc ´ o 地区的物种多样性中心。本文的西班牙语译文可在补充材料中找到。
请求研究奖学金
Gulbenkian分子医学研究所（GIMM）在“ T-Cell急性淋巴细胞性白血病中有针对性的年代疗法”的项目下，呼吁一项研究奖学金，并获得了基金会的资助支持/ mct通过国家基金（PIDDAC）。科学领域：癌症学，癌症。奖学金获得者 /入学要求：任何满足要参加非学位学位课程（与工作计划有关的领域）所必需条件的国家，外国和无国籍候选人。被认为是“非学术学位课程”，这些课程是在3月24日的第4款第4条NR 74/2006第4条第3款中提到的课程，只要它们是当前版本的，只要它们是在高等教育机构和至少一个R＆D之间的合作和合作的一项R＆D之间的合作。工作计划和目标：我们先前证明了PI3K-AKT信号的构型激活发生在大多数T-ALL患者中，并且经常因CK2介导的PTEN转移后PTEN失活而经常发生，PTEN是该途径的主要负面调节剂。ck2是一种高度多效激酶，也显示出通过磷酸化BMAL1和PER2来调节昼夜节律分子钟（CMC）。这种串扰的存在使我们假设PI3K-AKT途径过度激活可能以T-All细胞的昼夜节律波动。我们的初步数据支持此概念：PI3K-AKT信号传导以昼夜节律的方式振荡，以不同的T-ALL细胞系（Molt4，HPB-All等）振荡。申请人必须持有以下要求： - 生物医学研究中的MSC学位持有人，重点是肥大学； - 先前在信号转导途径方面的专业知识（高度重视）； - 先前在主要样品以及粘附和悬浮细胞系的细胞培养中经验（强制性）； - 以前的分子生物学技术经验（DNA和RNA提取，QPCR，RT-PCR，Western blot）（强制性）； - 在病毒上清液的生产和处理方面的经验（高度重视）； - 流式细胞仪的先前经验（强制性）； - 以前的殖民地管理经验（高度重视）； - 以前具有实用体内测定的经验（强制性）； - 高责任感，组织和方法； - 积极的个性； - 能够独立工作，也可以具有团队精神； - 对英语的出色知识，包括口语和书面知识。重要的是，我们发现在MOLT4细胞中三种不同的体外药物给药方案之间，对PI3K特异性抑制剂（BKM-120/buparlisib）的敏感性显着差异。