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通过抑制 P 糖蛋白介导的药物耐受持久细胞中有毒脂质过氧化副产物的清除，有效靶向治疗乳腺癌
Therapy resistance has long been considered to occur through the selection of pre-existing clones equipped to survive and quickly regrow, or through the acquisition of mutations during chemotherapy. Here we show that following in vitro treatment by chemotherapy, epithelial breast cancer cells adopt a transient drug tolerant phenotype characterized by cell cycle arrest, epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and the reversible upregulation of the multidrug resistance (MDR) efflux transporter P-glycoprotein (P-gp). The drug tolerant persister (DTP) state is reversible, as cells eventually resume proliferation, giving rise to a cell population resembling the initial, drug-naïve cell lines. However, recovery after doxorubicin treatment is almost completely eliminated when DTP cells are cultured in the presence of the P-gp inhibitor Tariquidar. Mechanistically, P-gp contributes to the survival of DTP cells by removing reactive oxygen species-induced lipid peroxidation products resulting from doxorubicin exposure. In vivo, prolonged administration of Tariquidar during doxorubicin treatment holidays resulted in a significant increase of the overall survival of Brca1 − / − ;p53 − / − mammary tumor bearing mice. These results indicate that prolonged administration of a P-gp inhibitor during drug holidays would likely benefit patients without the risk of aggravated side effects related to the concomitantly adminis tered toxic chemotherapy. Effective targeting of DTPs through the inhibition of P-glycoprotein may result in a paradigm shift, changing the focus from countering drug resistance mechanisms to preventing or delaying therapy resistance.
![b'genation 的 C3 和 C2 位尚未开发。在此，我们报道了一种无催化剂获取 1-芳基 2,3-二碘咔唑 [7,8] 的方法，其中涉及碘转位（方案 1D）。值得注意的是，我们的方案允许在三个连续位置 [9] 即 C1、C2 和 C3 对咔唑核心进行可控官能化。环化前体 (碘吲哚基)炔醇 1a \xe2\x80\x93 n 是使用已知程序由适当的吲哚-2-甲醛制备的。[5] 我们的旅程始于研究苯基取代炔醇 1a 作为模型底物的反应（表 1）。 [10] 我们研究了 1a 与几种碘化试剂（如 I 2 、NIS、ICl 和 Ipy 2 BF 4 ）的反应。在碳酸钠存在下，在异丙醇中，在 15 °C 下使用 ICl [11] 可有效实现串联碘环化-碘移位。使用 1.1 倍过量的 ICl 可得到三环 2a ，产率为 50%（表 1，条目 5），而使用 2.5 倍过量的 ICl 可得到所需的杂环，产率为 60%（表 1，条目 3）。通过对粗反应混合物进行 TLC 和 1 H NMR 分析观察到总转化率，未检测到副产物或聚合反应。然而，在柱层析纯化 2,3-二碘-咔唑 2a 的过程中观察到一些分解，这可能是导致分离产率适中的原因。值得注意的是，重排的 1-苯基-2,3-二碘-咔唑 2a 是唯一的区域异构体。使用有机碱代替 K 2 CO 3 或不同的溶剂'](/simg/8/855f3c9598aa8a034e402cab16971aa1920b4ee4.webp)
b'genation 的 C3 和 C2 位尚未开发。在此，我们报道了一种无催化剂获取 1-芳基 2,3-二碘咔唑 [7,8] 的方法，其中涉及碘转位（方案 1D）。值得注意的是，我们的方案允许在三个连续位置 [9] 即 C1、C2 和 C3 对咔唑核心进行可控官能化。环化前体 (碘吲哚基)炔醇 1a \xe2\x80\x93 n 是使用已知程序由适当的吲哚-2-甲醛制备的。[5] 我们的旅程始于研究苯基取代炔醇 1a 作为模型底物的反应（表 1）。 [10] 我们研究了 1a 与几种碘化试剂（如 I 2 、NIS、ICl 和 Ipy 2 BF 4 ）的反应。在碳酸钠存在下，在异丙醇中，在 15 °C 下使用 ICl [11] 可有效实现串联碘环化-碘移位。使用 1.1 倍过量的 ICl 可得到三环 2a ，产率为 50%（表 1，条目 5），而使用 2.5 倍过量的 ICl 可得到所需的杂环，产率为 60%（表 1，条目 3）。通过对粗反应混合物进行 TLC 和 1 H NMR 分析观察到总转化率，未检测到副产物或聚合反应。然而，在柱层析纯化 2,3-二碘-咔唑 2a 的过程中观察到一些分解，这可能是导致分离产率适中的原因。值得注意的是，重排的 1-苯基-2,3-二碘-咔唑 2a 是唯一的区域异构体。使用有机碱代替 K 2 CO 3 或不同的溶剂'
b'genation 的 C3 和 C2 位尚未开发。在此，我们报道了一种无催化剂获取 1-芳基 2,3-二碘咔唑 [7,8] 的方法，其中涉及碘转位（方案 1D）。值得注意的是，我们的方案允许在三个连续位置 [9] 即 C1、C2 和 C3 对咔唑核心进行可控官能化。环化前体 (碘吲哚基)炔醇 1a \xe2\x80\x93 n 是使用已知程序由适当的吲哚-2-甲醛制备的。[5] 我们的旅程始于研究苯基取代炔醇 1a 作为模型底物的反应（表 1）。 [10] 我们研究了 1a 与几种碘化试剂（如 I 2 、NIS、ICl 和 Ipy 2 BF 4 ）的反应。在碳酸钠存在下，在异丙醇中，在 15 °C 下使用 ICl [11] 可有效实现串联碘环化-碘移位。使用 1.1 倍过量的 ICl 可得到三环 2a ，产率为 50%（表 1，条目 5），而使用 2.5 倍过量的 ICl 可得到所需的杂环，产率为 60%（表 1，条目 3）。通过对粗反应混合物进行 TLC 和 1 H NMR 分析观察到总转化率，未检测到副产物或聚合反应。然而，在柱层析纯化 2,3-二碘-咔唑 2a 的过程中观察到一些分解，这可能是导致分离产率适中的原因。值得注意的是，重排的 1-苯基-2,3-二碘-咔唑 2a 是唯一的区域异构体。使用有机碱代替 K 2 CO 3 或不同的溶剂'
基因编辑中不需要的编辑副产物的起源
摘要 CRISPR-Cas基因组编辑工具的快速发展极大地改变了研究方式，并为其临床应用带来了巨大的希望。在基因组编辑过程中，CRISPR-Cas酶在靶位点诱导DNA断裂，随后DNA修复途径被激活以产生多样化的编辑结果。除了脱靶切割之外，不良编辑结果包括染色体结构变异和外源DNA整合最近也引起了对临床安全性的担忧。为了消除这些不良编辑副产物，我们需要从DNA修复的角度探索形成多样化编辑结果的潜在机制。在这里，我们描述了修复Cas酶诱导的DNA双链断裂所涉及的DNA修复途径，并讨论了不良编辑副产物的来源和对基因组稳定性的影响。此外，我们提出了抑制DNA修复途径以增强基因编辑的潜在风险。最近DNA修复和CRISPR-Cas编辑的结合研究为进一步优化基因组编辑以增强编辑安全性提供了框架。