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癌症遗传学和表观遗传学在癌症风险评估中的应用
与正常组织相比，癌细胞的增殖率更高，并且经常失去凋亡能力。此外，癌细胞可以脱离其原始组织，从而导致转移到身体的其他部位。在进行程序性细胞死亡时，可能会发生细胞编程紊乱。这种细胞编程异常的主要原因是表观遗传和基因改变，它们被称为致癌的两种独立机制。最近对数千种人类癌症进行全外显子组测序的结果意外地发现了许多控制表观基因组的基因失活突变。这些突变有可能扰乱 DNA 甲基化模式、组蛋白修饰和核小体定位，从而导致基因表达改变。因此，表观基因组的遗传改变会导致癌症，就像表观遗传过程会导致点突变并禁用 DNA 修复功能一样。表观遗传机制的变化可能导致基因突变，而表观遗传调节剂的基因突变可能导致表观基因组变化。表观基因组在基因控制机制的层次结构中发挥着重要作用，这表明突变可能会对与癌症表型相关的多种途径产生影响。这明确指出了这样一个事实：最近，基因的组织和控制方式被认为是人类致癌的一个相关因素。
故障类型及影响分析（FMEA）
本研究将故障模式和影响分析 (FMEA) 方法应用于一家生产工业厨房产品的公司的机械加工车间，该公司的产品系列中有数百种主要产品和数千种半成品。车间内 12 台机器上安装的可编程逻辑控制器 (PLC) 卡可实时监控机器状态、产品和生产情况。借助机器中的 PLC 卡，数据被记录在中央计算机中，并获得有关机器运行的精确数据。在研究范围内，通过放置在机器上的卡片获取数据，获得了机器的运行状态、产能使用时间、机器的工作时间、仅为卧式车床夹紧零件的等待时间、空闲等待时间、工作时间和停机时间。企业中应用FMEA方法，根据不依赖操作员获得的数据，确定最常见的错误类型，并针对RÖS值大于100的错误确定和实施预防和纠正措施。在主体研究之外，还对机械加工企业最大的成本项目——切削刀具成本进行了分析，并对未应用FMEA的2021年1月和应用FMEA的2021年2月及3月的生产成本进行了比较和评估。
通过机器学习算法预测化合物的血脑屏障通透性
在针对中枢神经系统 (CNS) 的药物开发中，发现能够穿过血脑屏障 (BBB) 进入大脑的化合物是最具挑战性的评估。几乎 98% 的小分子无法渗透 BBB，从而影响药物在 CNS 中的吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 机制，从而降低药物在 CNS 中的药代动力学。由于 CNS 通常无法进行许多复杂的程序，并且对数千种化合物进行体外渗透性研究可能非常费力，因此尝试通过实施机器学习 (ML) 方法来预测化合物通过 BBB 的渗透性。在这项工作中，使用 KNIME Analytics 平台，开发了 4 个预测模型，其中有 4 种 ML 算法，然后采用十倍交叉验证方法来预测外部验证集。在 4 种 ML 算法中，极端梯度提升 (XGBoost) 在 BBB 渗透性预测中表现出色，并被选为部署的预测模型。数据预处理和特征选择增强了模型的预测能力，整体来看，模型在训练集和外部验证集上分别达到了86.7%和88.5%的准确率以及0.843和0.927的AUC，证明了该模型具有较高的预测稳定性。
学位项目 CRISPR-Cas9 与 Prime Editing
摘要 目前有数千种遗传疾病无法通过现有的药物治疗治愈。研究人员正在努力寻找解决方案。两种新的强效基因编辑工具已被开发出来，据信能够治愈和治疗许多目前已知的遗传疾病。这是与 CRISPR 相关蛋白、CRISPR/Cas9 和主要编辑聚集在一起的规律间隔的短回文重复序列。从原核生物的适应性免疫系统发展而来的技术。 CRISPR/Cas9 和 prime editing 都是以 DNA 为目标的 RNA 引导系统，而且它们也是可编程的。本次文献检索的目的是：1）比较 CRISPR/Cas9 和主要编辑技术，2）调查目前正在进行哪些临床试验，其中任一技术用于治疗疾病。 3) 调查哪些疾病被认为可以通过任何一种技术治愈和/或治疗；4) 调查研究人员如何看待这些技术的伦理方面。在工作过程中检索了信息，主要来自 PubMed、Google 和 clinicaltrials.gov。目前有 16 项正在进行的研究使用 CRISPR/Cas9 作为治疗方法。目前还没有正在进行的主要编辑研究。研究人员希望利用这些方法治疗的疾病有很多，但他们在癌症、血液病和眼科疾病药物的研发方面取得的进展最为显著。已经进行过许多道德讨论，其中最大的问题是如何监管技术，使其不被用于可能造成危害的事情。这是两项有望成为治疗遗传病新方法的技术，但目前它们的发展才刚刚起步，在应用于临床之前还需要进行更多的研究和方法的完善。
基因1表达在野生西红柿2
现在可以理解，渗入可以充当强大的进化力，提供了31种遗传变异，可以影响性状进化的过程。渗入还引起了共有的32个进化史，该历史不会被物种系统发育所捕获，可能会使使用物种树的33个进化分析复杂化。这种分析通常是对跨物种的基因34表达数据进行的，其中数千个性状值的测量允许35个强大的推论，同时控制共享的系统发育。在这里，我们提出了一个布朗36运动模型，用于在多种族网络联合37框架下进行定量性状演化，这表明当数千种定量性状平均时，渗入可以产生38个进化的明显收敛模式。我们使用来自野生番茄属40茄的胚珠中的全转录组表达数据来测试我们的理论39预测。检查两个子层都有两者都有特种后渗入的证据，即41，但在其幅度上有很大差异，我们发现进化模式是一致的42，与胚珠基因表达的符号和幅度的渗入历史保持一致。43此外，在渗入速率较高的子层中，我们观察到局部基因树拓扑与表达相似性之间的相关性44，这暗示了渗入45个CIS调节性变化在产生这些宽尺度模式中的作用。48我们的结果揭示了一般作用46在数千种定量性状47的变化模式中渗入的一般作用46，并使用简单的模型信息预测为这些效果提供了一个框架。
miso：优化大脑刺激以创建神经种群活动状态
大脑刺激有可能创建所需的神经种群活动状态。然而，搜索大量刺激参数的空间是一项挑战，例如，选择用于刺激的电极的子集。在这种情况下，创建一个模型，将刺激参数的配置映射到大脑的响应可能是有益的。训练这样的广泛模型通常需要比给定的实验会议中收集的刺激反应样本更多。此外，随着时间的推移，记录活动的性质的变化可能使其在整个会话之间合并刺激反应样本具有挑战性。为了应对这些挑战，我们提出了Miso（微刺激优化），这是一个闭环刺激框架，通过在较大的刺激参数空间上进行优化，以推动神经种群活动向特定状态。MISO由三个关键组成部分组成：1）一种神经活动对准方法，以合并跨会话的刺激 - 反应样本，2）对合并样品进行训练的统计模型，以预测大脑对未测试刺激参数的响应，以及3）在线优化的ALGORITHM，以对刺激的刺激进行刺激效果，以对刺激进行刺激效果。在这项研究中，我们通过基于因子分析（FA）的对准方法，卷积神经网络（CNN）和Epsilon Greedy优化算法实施了MISO。我们在非人类灵长类动物的前额叶皮层中使用电微刺激测试了闭环实验中的味iso。在CNN预测的指导下，Miso在数千种刺激参数构型中成功搜索，以推动神经种群的活动向指定状态。更广泛地，MISO通过实现多重倍刺刺激参数空间来提高神经调节技术的临床活力。
请求提案基因治疗策略...
简介 NF1 是一种常染色体显性单基因疾病，全球每 3,000 人中约有 1 人患有此病。NF1 的典型特征包括皮肤上出现多个咖啡牛奶斑（浅棕色）、皮肤上或皮肤下的神经纤维瘤（小型良性肿瘤）以及神经肿瘤，这些肿瘤可导致毁容、失明和癌症。NF1 还可能导致认知障碍、骨骼畸形和心血管功能障碍。该病的病程既不可预测又因人而异。即使在同一个家庭中，患者的症状也可能大不相同，严重程度也各不相同。NF1 是由 NF1 基因突变或缺失引起的，该基因编码一种名为神经纤维蛋白的肿瘤抑制蛋白，它是 Ras 信号转导通路的负调节剂。NF1 是一个大基因，由 60 个外显子组成，跨越约 350 kb 的基因组 DNA。其转录本长度在 11 到 13 kb 之间，具有大约 8,500 bp 的开放阅读框，可编码 2,818 个氨基酸的蛋白质。NF1 患者已发现整个 NF1 基因中分布着数千种不同的致病突变。虽然单倍体不足是导致该疾病的必要条件，但肿瘤的形成需要 NF1 基因的两个拷贝都发生改变。体细胞突变（“第二次打击”）可发生在各种细胞类型中，并在个体一生中的不同时间点发生，并导致患者病理多变。GFF 是由慈善家 Dan 和 Jennifer Gilbert 创立的私人非营利基金会。GFF 的使命是开发有效的治疗方法并最终治愈 NF1。目前，其主要研究计划包括：(1) 基因治疗计划 (GTI)，旨在开发创新疗法，以解决 NF1 患者的潜在遗传异常；(2) 视力恢复计划，旨在推进 NF1 患者的视力增强和恢复疗法。2018 年 12 月，GTI 资助了九项团队科学奖，重点是开发基因靶向策略，例如基因编辑和替换、RNA 编辑、外显子跳跃、无义突变抑制和合成致死。
遗传学年度评论：可扩展的功能分析用于解释人类遗传变异
大规模 DNA 测序从根本上改变了我们在整个生命科学领域探索疾病生物学机制的能力。基因组技术的可及性正在改变临床上的患者管理，并以越来越大的规模和分辨率推动分子、生物物理和细胞研究。在这里，我们回顾了序列功能研究在全面人类遗传变异集的大规模功能评估中的效用和应用，重点是单核苷酸变异 (SNV)。我们概述了可扩展功能检测设计的基本原理，并提出了选择替代模型系统和实验方法的框架。虽然本综述重点关注基于细胞的 SNV 检测，但相同的原理可能适用于一系列模型系统和遗传变异类型。人类疾病遗传学领域的主要目标是将基因位点与疾病和性状相关的表型联系起来。在最初的人类参考基因组的基础上，研究人员在对遗传变异进行分类方面取得了巨大进展（1、24、101、119、121、191）。大规模人群的基因分型和测序[例如英国生物样本库（25）、All of Us（6）和日本生物样本库（141）]，以及个人健康、人口统计和生活方式信息，已帮助将数千个基因位点与人类特征和疾病联系起来，并随着测序人群规模和多样性的增加而继续揭示遗传关联（24、181）。尽管基于人群的研究越来越有能力将常见变异与人类表型联系起来，但它们不适合对罕见和极其罕见的变异进行关联——这些变异占大多数遗传变异，并且往往对疾病表型的影响比常见变异更大（33）。考虑到目前人类群体中几乎存在所有可能的单核苷酸变异（122, 195），即使是最罕见的变异也需要进行功能评估。在这里，大规模的序列功能研究对于通过实验推断变异的影响至关重要。此外，对于常见变异，这些研究可以帮助在数千种常见性状相关单倍型中识别致病变异（61）。展望未来，序列功能研究对于加快评估等位基因频率范围内的遗传变异至关重要，并在此过程中帮助我们了解变异功能障碍的机制。到目前为止，可扩展的变异效应多重分析（MAVE）已经共同探究了数十万种遗传变异的功能后果，涵盖编码元件（18、21、28、50、73、74、77、78、81、88、96、112、124、127、143、173、175、194、196）和非编码元件，例如剪接位点（15、20、72、97、102、197）非翻译信使 RNA（mRNA）区域（163）、启动子（108）和增强子（108、135、148）。这些变异到功能 (V2F) 研究可以生成变异效应 (VE) 图谱，捕捉目标元素内所有可能的替换对功能的影响，包括尚未在人类中观察到的变异的影响。目前，人们正在形成一个共同的愿景，即建立一个涵盖人类基因组中所有功能元素的 VE 图谱 (11)——其关键要求是建立一套协调的可扩展功能检测方法。
用于解释人类遗传变异的可扩展功能检测
大规模 DNA 测序从根本上改变了我们在整个生命科学领域探索疾病生物学机制的能力。基因组技术的可及性正在改变临床上的患者管理，并以越来越大的规模和分辨率推动分子、生物物理和细胞研究。在这里，我们回顾了序列功能研究在全面人类遗传变异集的大规模功能评估中的效用和应用，重点是单核苷酸变异 (SNV)。我们概述了可扩展功能检测设计的基本原理，并提出了选择替代模型系统和实验方法的框架。虽然本综述重点关注基于细胞的 SNV 检测，但相同的原理可能适用于一系列模型系统和遗传变异类型。人类疾病遗传学领域的主要目标是将基因位点与疾病和性状相关的表型联系起来。在最初的人类参考基因组的基础上，研究人员在对遗传变异进行分类方面取得了巨大进展（1、24、101、119、121、191）。大规模人群的基因分型和测序[例如英国生物样本库（25）、All of Us（6）和日本生物样本库（141）]，以及个人健康、人口统计和生活方式信息，已帮助将数千个基因位点与人类特征和疾病联系起来，并随着测序人群规模和多样性的增加而继续揭示遗传关联（24、181）。尽管基于人群的研究越来越有能力将常见变异与人类表型联系起来，但它们不适合对罕见和极其罕见的变异进行关联——这些变异占大多数遗传变异，并且往往对疾病表型的影响比常见变异更大（33）。考虑到目前人类群体中几乎存在所有可能的单核苷酸变异（122, 195），即使是最罕见的变异也需要进行功能评估。在这里，大规模的序列功能研究对于通过实验推断变异的影响至关重要。此外，对于常见变异，这些研究可以帮助在数千种常见性状相关单倍型中识别致病变异（61）。展望未来，序列功能研究对于加快评估等位基因频率范围内的遗传变异至关重要，并在此过程中帮助我们了解变异功能障碍的机制。到目前为止，可扩展的变异效应多重分析（MAVE）已经共同探究了数十万种遗传变异的功能后果，涵盖编码元件（18、21、28、50、73、74、77、78、81、88、96、112、124、127、143、173、175、194、196）和非编码元件，例如剪接位点（15、20、72、97、102、197）非翻译信使 RNA（mRNA）区域（163）、启动子（108）和增强子（108、135、148）。这些变异到功能 (V2F) 研究可以生成变异效应 (VE) 图谱，捕捉目标元素内所有可能的替换对功能的影响，包括尚未在人类中观察到的变异的影响。目前，人们正在形成一个共同的愿景，即建立一个涵盖人类基因组中所有功能元素的 VE 图谱 (11)——其关键要求是建立一套协调的可扩展功能检测方法。
气候变化科学正在向适应和缓解解决方案发展
全球气候变化的影响是广泛的，威胁着全球数十亿人的生命，并破坏了自然（Masson-Delmotte 等人，2021 年；Pörtner 等人，2022 年）。这些影响往往是同时发生且相互关联的 (Lawrence et al., 2020)，并造成物种灭绝和大规模死亡事件 (McKechnie & Wolf, 2010; Sippo et al., 2018)、生态系统服务恶化 (Cheung et al., 2021; Xi et al., 2021)、极端事件更频繁 (Arnell & Gosling, 2016; Davis et al., 2019; Laufkötter et al., 2020)、粮食 (Ortiz-Bobea et al., 2021; Wheeler & Braun, 2013)、水 (Gosling & Arnell, 2016; Schewe et al., 2014) 和能源 (van Ruijven et al., 2019)、不安全、空气和/或水传播疾病（Funari 等人，2012 年；Silva 等人，2017 年）、人类身心健康问题（Doherty 和 Clayton，2011 年；Palinkas 和 Wong，2020 年）、不良再分配（Pecl 等人，2017 年）和移民（Hauer 等人，2020 年）、社会不平等（Carleton 和 Hsiang，2016 年；Islam 和 Winkel，2017 年）以及经济生计受到破坏（Olsson 等人，2014 年；Smith 等人，2021 年）。为了帮助制定针对这些深远影响的应对措施，找出知识和政策方面的差距，促进国际合作研究，并确定未来工作的重点，本研究说明了过去 30 年来气候变化研究在学术文献中的演变情况，即关于适应和减缓未来气候变化的研究相对增加，而旨在理解气候变化物理基础的工作相对减少。建立气候变化科学知识的关键时刻是 1988 年联合国环境规划署 (UNEP) 和世界气象组织 (WMO) 成立了政府间气候变化专门委员会 (IPCC)。IPCC 的职责是向各国政府提供评估气候变化及其影响和设计全球有效气候政策所需的科学和社会经济知识。这包括通过三个工作组 (WG) 编制评估气候知识状况的报告，每个工作组分析一个不同的方面，自 2001 年以来，这些报告包括 WGI“物理科学基础”； IPCC 认为，第一次评估报告（FAR — 1990 年）的一个关键部分强调了全球变暖的后果和国际合作的重要性；第二次评估报告（SAR — 1995 年）强调了人类对地球气候的明显影响，为《京都议定书》奠定了基础；第三次评估报告（TAR — 2001 年）的部分内容强调了气候变化的复杂影响以及适应和可持续发展的紧迫性；第四次评估报告（AR4 — 2007 年）除其他发现外，得出的结论是，气候系统变暖是毫无疑问的，由于认识到了临界点，因此鼓励将变暖限制在 2°C 以内；第五次评估报告（AR5 — 2013 — 2014 年）证明气候变化影响空前加速，需要大幅减少排放并采取有效的适应措施，并为《巴黎协定》奠定了基础；第六次评估报告（AR6 — 2021 年）的部分内容概述了全球所有地区的气候变化都在加剧，导致生态系统损失越来越不可逆转，需要将全球变暖限制在 1.5°C 以内。这些 IPCC 活动（例如，审查评估、特别报告）以及自 1990 年代以来对气候变化的研究日益增多，创造了大量的学术成果。在此背景下，可通过非传统机器学习技术 (Cheng et al., 2018) 或文献计量/科学计量方法 (Fang et al., 2018; Z. Wang et al., 2018) 来综合现有研究，因为它们可以对数千种出版物进行快速、可靠的评估和分类，而使用传统方法则无法实现 (Berrang-Ford et al., 2021; Haunschild et al., 2016)。由此产生的综合研究可以提供对不同学科及其如何应对不断发展的气候问题的综合全面理解，从而增强气候知识，以更好地为相关政策和实践提供信息 (Lesnikowski et al., 2015; Tai & Robinson, 2018)。2015 年； Tai & Robinson，2018 年）。2015 年； Tai & Robinson，2018 年）。