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Rucaparib 在前列腺癌治疗中的作用
摘要：前列腺癌是全球最常见的癌症类型之一，具有很强的遗传相关性。这对于开发该疾病的治疗方法非常重要，因为转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 对标准雄激素剥夺疗法 (ADT) 具有抵抗性，并且预后相对较差。我们对 rucaparib 进行了文献综述，rucaparib 是一种聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂，目前用于治疗携带 BRCA1/2（同源重组修复 [HRR] 基因）突变且已经尝试过雄激素受体轴靶向疗法 (ARAT) 和紫杉烷化疗的 mCRPC 患者。我们描述了 FDA 对 Rucaparib 的批准，该批准基于单组、开放标签 II 期 TRITON2 临床试验的结果，该试验发现客观缓解率 (ORR) 为 43.5%，缓解持续时间 (DOR) 超过六个月，且安全性可接受。我们还讨论了 Rucaparib 的剂量和临床使用注意事项。我们还将 Rucaparib 的使用和安全性与奥拉帕尼、尼拉帕尼和他拉佐帕尼进行了比较，这三种 PARP 抑制剂是用于治疗 mCRPC 的。总体而言，初步结果显示这四种药物在 mCRPC 中的安全性相对相似，目前需要对这四种药物进行进一步测试。然而，它们代谢的差异也值得进一步研究。Rucaparib 的临床有效性将通过后续的 TRITON3 临床试验进行测试，该试验将 Rucaparib 与标准疗法对携带 BRCA1/2 或 ATM 突变的 mCRPC 的效果进行比较。除了 TRITON3 之外，其他临床试验正在测试 rucaparib 对具有 HRR 突变的其他癌症（前列腺癌或其他癌症）的能力，以及涉及 rucaparib 的联合疗法的疗效。最后，需要进行更多研究来阐明 rucaparib 对 BRCA1/2 以外的 HRR 突变的影响。对 mCRPC 基因图谱的了解进展也将有助于了解 rucaparib 的全部治疗潜力。关键词：转移性去势抵抗性前列腺癌、同源重组修复、PARP 抑制剂、文献综述
萨斯喀彻温省癌症机构药物处方集
非转移性去势抵抗性*前列腺癌 (nmCRPC) 与雄激素剥夺疗法 (ADT) 联合治疗：• 经组织学或细胞学确诊为前列腺腺癌，无神经内分泌分化、印戒细胞特征或小细胞特征 • CT、MRI 或锝-99m 骨扫描未发现远处转移，包括任何中枢神经系统 (CNS)、脊椎或脑膜受累，但不包括髂总血管下方短轴 (N1) 小于 2 cm 的盆腔淋巴结 • 发生转移的风险高，定义为持续 ADT 期间前列腺特异性抗原倍增时间 (PSADT) ≤10 个月 • 没有癫痫发作的风险因素 • （如适用）在停止使用第一代抗雄激素（如比卡鲁胺）治疗至少 6 周后测量，前列腺特异性抗原 (PSA) 进一步升高
如何引用本文：Mukhtar E, Worroll D, Galletti G, Schuster S, Piha-Paul SA, Giannakakou P. 紫杉烷药物靶点的定量分析
结果：我们在 3 名转移性去势抵抗性前列腺癌患者的 7 个时间点收集了 CTC。对于具有可测量疾病的患者，使用实体肿瘤疗效评价标准 (RECIST) v.1.1 标准评估临床反应。在纳入的 3 名患者中，1 名对 CRXL301 有部分反应 (-50%)，2 名患者因仅有骨骼疾病而无法评估。然而值得注意的是，这2 名患者根据骨扫描显示临床病情稳定。所有时间点的 MT-DTE 显示，与基线相比，给药后 4 小时内和 24 小时内的早期时间点表现出最高水平的药物参与 (MT-DTE)。然而，这些早期时间点与临床反应无关。我们观察到，在有反应的患者中，在第一剂或第二剂 CRXL301 治疗一周后收集的 CTC 的 MT-DTE 水平在数值上高于另外2名患者。
前列腺癌新型免疫治疗策略的肿瘤相关抗原靶点
摘要 前列腺癌仍然是美国男性中最常见的恶性肿瘤。雄激素受体信号阻断技术的进展已使其在局部晚期和转移性疾病患者中的应用获得具有里程碑意义的批准。然而，针对激素敏感性和去势抵抗性疾病的其他新型治疗策略仍是研究的领域。因此，我们转向免疫肿瘤学的发展，该技术已改善了各种血液系统和实体肿瘤恶性肿瘤的治疗效果。在已发表的试验中，前列腺癌仅显示出免疫检查点抑制的适度效果，创新策略目前正在研究增强针对癌细胞的细胞毒性 T 细胞活性。本综述对整合到新型嵌合抗原受体 T 细胞和双特异性 T 细胞接合剂疗法中的肿瘤相关抗原进行了全面评估。我们的综述将评估免疫疗法的最新进展，同时说明主要障碍和潜在的限制因素。
前列腺癌诱导的内皮细胞
免疫检查点疗法对骨转移性去势抵抗性前列腺癌 (bmCRPC) 患者的疗效有限。骨中的前列腺癌 (Pca) 经常通过骨形态发生蛋白 4 (BMP4) 介导的内皮细胞向成骨细胞 (EC 向 OSB) 转变诱发异常骨质过度生长。我们发现 EC 向 OSB 转变会产生旁分泌因子，从而诱导 M2 极化并将 M2 样肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 募集到骨肿瘤微环境 (骨 - TME)。这些 TAM 抑制了 CD8 + T 细胞的增殖和细胞溶解活性，而这些影响被 Wnt 抑制剂部分逆转。通过基因或药理学抑制 Pca 诱导的 EC 向 OSB 转变可降低成骨肿瘤中 M2 样巨噬细胞的水平。我们的研究表明，Pca 诱导的 EC 到 OSB 的转变会驱动骨 - TME 中的免疫抑制，这表明减少 Pca 诱导的骨形成的疗法可能会改善 bmCRPC 的免疫治疗结果。
建立放射性药物治疗计划的后勤、技术和辐射安全方面：以镥-177 前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 治疗为例
摘要前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 是一种细胞表面蛋白，在几乎所有前列腺癌中均有高表达，在某些正常组织中表达受限。PSMA 从肿瘤到非肿瘤组织的差异表达导致人们研究了多种针对转移性前列腺癌患者的靶向治疗策略。2022 年 3 月，FDA 批准使用镥-177 PSMA-617 (Lu-177-PSMA-617) 治疗已接受雄激素受体通路抑制和紫杉烷化疗治疗的 PSMA 阳性转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者。因此，Lu-177-PSMA-617 的使用预计会增加并变得更加广泛。在此，我们描述了实施放射性药物治疗计划的后勤、技术和辐射安全考虑因素，特别关注治疗给药操作程序的制定。以下列出了美国某中心实施新放射性药物治疗（RPT）计划的主要步骤，然后通过 Lu-177-PSMA-617 治疗的示例进行更详细的说明。
发现醛酮还原酶 1C3 (AKR1C3) 降解剂
醛酮还原酶 1C3 (AKR1C3) 是一种在前列腺癌、血液系统恶性肿瘤和其他癌症中上调的蛋白质，它会导致增殖和化疗耐药性。雄激素受体剪接变体 7 (ARv7) 是 AR 受体最常见的突变，它导致去势抵抗性前列腺癌对临床雄激素受体信号抑制剂产生耐药性。AKR1C3 与 ARv7 相互作用促进稳定。我们在此报告了同类首创的 AKR1C3 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 降解剂的发现。这种第一代降解剂有效降低了 22Rv1 前列腺癌细胞中的 AKR1C3 表达，半最大降解浓度 (DC 50) 为 52 nM。令人欣慰的是，观察到 ARv7 同时降解，DC 50 = 70 nM，同时 AKR1C3 同工型 AKR1C1 和 AKR1C2 降解程度较小。该化合物是一种非常有用的化学工具，也是前列腺癌干预的有前途的策略。
晚期前列腺癌中雄激素生成、摄取和转化 (APUC) 通路中的调控基因
雄激素受体 (AR) 信号通路调节前列腺癌 (PC) 的进展。转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者通常接受 AR 靶向疗法 (ART) 或雄激素剥夺疗法 (ADT) 以获得初始反应；然而，不可避免地会观察到耐药性。先前的研究表明，基于患者生殖系的基因组分析，雄激素产生、吸收和转化家族（APUC 基因）的活性和上调。一些 APUC 基因的遗传变异，例如转化基因 HSD3B1，可预测对第二代雄激素靶向疗法的反应。研究已经开始阐明 APUC 基因在 mCRPC 患者结果中的整体作用，每个基因都具有独特的可操作酶活性。本综述讨论了 APUC 基因在晚期前列腺癌及其他疾病中的当前作用和遗传和基因组特征的知识。这些研究告知了通过基因组工具解释 APUC 基因的行为将如何影响晚期前列腺癌的治疗。
雄激素受体抑制剂对前列腺癌治疗的实际意义
抗雄激素已被用于治疗前列腺癌，可单独使用或与激素剥夺疗法联合使用。新一代抗雄激素的作用类似于雄激素受体抑制剂 (ARI)。它们的结合复合物阻断了前列腺细胞增殖和分化的途径。恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达洛鲁胺是新型 ARI，它们表现出可接受的耐受性和毒性，均对激素敏感和去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 有效。没有证据表明一种药物优于另一种药物，因此治疗选择取决于与个体患者、合并症和临床状况相关的安全性。ARI 与对携带突变乳腺癌基因 (BRCA) 的转移性 CRPC 患者有效的新药联合使用也显示出了良好的效果。在接受新的抗雄激素疗法之前，应评估患者的心脏病和代谢风险以及可能的药物相互作用。
2023 年 4 月 28 日肿瘤药物咨询委员会会议
附件包含美国食品药品管理局 (FDA) 为咨询委员会小组成员准备的背景信息。FDA 背景资料包通常包含由 FDA 个别审阅人员撰写的评估和/或结论和建议。此类结论和建议不一定代表个别审阅人员的最终立场，也不一定代表审查部门或办公室的最终立场。我们已向本咨询委员会提交了一份补充新药申请，申请将奥拉帕尼与阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙联合用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者，以获取委员会的见解和意见，背景资料包可能不包括与最终监管建议相关的所有问题，而是旨在重点关注机构确定的供咨询委员会讨论的问题。在考虑了咨询委员会流程的意见并完成所有审查之前，FDA 不会就手头的问题做出最终决定。最终决定可能会受到咨询委员会会议上未讨论的问题的影响。