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World File Search System反义
PEAR：一种灵活的荧光报告基因，用于识别和富集成功进行先导编辑的细胞
(a) Prime Editor 活性报告基因 (PEAR) 的示意图。PEAR 的机制基于与 BEAR 相同的概念，并且包含相同的非活性剪接位点，如图 (a) 所示。PE 可以将“G-AC - AAGT”序列恢复为规范的“G-GT-AAGT”剪接位点。与 BEAR 不同的是，这里的 Prime 编辑发生在 DNA 的反义链上，因此，这种方法使我们能够将间隔序列定位在内含子内。这里，整个间隔的长度是可以自由调整的（显示为“N”-s）。剪接位点的改变的碱基显示为红色，编辑的碱基显示为蓝色。PAM 序列为深绿色，nCas9 为蓝色，融合的逆转录酶为橙色。
（有针对性地增强核基因输出）
Stoke 的最初重点是单倍体不足。基于对 RNA 科学的深入了解，Stoke 正在使用其 TANGO 方法制造称为反义寡核苷酸 (ASO) 的药物，这些药物可与前 mRNA 结合以上调或刺激蛋白质产生。这些 ASO 附着在过早终止密码子所在的区域，并阻止它们被包含在 mRNA 中。如果没有这个信号告诉细胞限制蛋白质产生，mRNA 将继续产生比它本来会产生的更多的蛋白质。虽然 ASO 同时与基因的健康副本和突变副本结合，但 ASO 不会导致突变副本产生任何生产性输出。健康副本会同时完成两者的工作，产生所需蛋白质量的 100%。
寡核苷酸疗法的非临床安全性评估
本指南包括针对合成或天然衍生的单链或双链 ONT 的建议，这些 ONT 具有天然或经过修饰的主链或核苷结构，可增加或减少蛋白质的表达和/或功能。所包括的寡核苷酸的例子有反义寡核苷酸、小干扰 RNA、microRNA、转移 RNA、诱饵和适体。免疫刺激性寡核苷酸（例如，通过 Toll 样受体起作用的 CpG 基序）和 CBER 监管产品（例如，DNA/RNA 疫苗、病毒递送的 ONT、信使 RNA 和用于基因编辑的 RNA）不包括在内。如果寡核苷酸本身属于本指南的范围，则包括与其他类型分子（例如，糖类、脂质、肽、抗体）结合的寡核苷酸。
TLR9 和 PD-L1 双重靶向释放树突状细胞以诱导持久的抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管免疫检查点抑制剂已成为临床肿瘤学的突破，但这些疗法未能在相当一部分患者中产生持久的反应。这种缺乏长期疗效的原因可能是预先存在的连接先天免疫和适应性免疫的网络较差。在这里，我们提出了一种基于反义寡核苷酸 (ASO) 的策略，该策略双重靶向 Toll 样受体 9 (TLR9) 和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1)，旨在克服对抗 PD-L1 单克隆疗法的耐药性。方法 我们设计了一种高亲和力免疫调节 IM-TLR9：PD-L1-ASO 反义寡核苷酸（以下简称 IM-T9P1-ASO），靶向小鼠 PD-L1 信使 RNA 并激活 TLR9。然后，我们进行了体外和体内研究，以验证 IM-T9P1-ASO 在肿瘤和引流淋巴结中的活性、功效和生物学效应。我们还进行了活体成像，以研究 IM-T9P1-ASO 在肿瘤中的药代动力学。结果 IM-T9P1-ASO 疗法与 PD-L1 抗体疗法不同，可在多种小鼠癌症模型中产生持久的抗肿瘤反应。从机制上讲，IM-T9P1-ASO 激活了肿瘤相关树突状细胞 (DC) 的状态，本文称为 DC3，它们具有强大的抗肿瘤潜力但表达 PD-L1 检查点。IM-T9P1-ASO 有两个作用：它通过与 TLR9 结合触发 DC3 的扩增并下调 PD-L1，从而释放 DC3 的抗肿瘤功能。这种双重作用导致 T 细胞排斥肿瘤。 IM-T9P1-ASO 的抗肿瘤功效取决于 DC3 产生的抗肿瘤细胞因子白细胞介素 12 (IL-12) 和 DC 发育所需的转录因子 Batf3。结论通过同时靶向 TLR9 和 PD-L1，IM-T9P1-ASO 通过 DC 激活放大抗肿瘤反应，从而在小鼠中产生持续的治疗效果。通过强调小鼠和人类 DC 之间的差异和相似之处，本研究可用于为癌症患者制定类似的治疗策略。
病毒学的年度审查多样化的抗疾病防御能力是预言和移动遗传因素的普遍评论
被称为噬菌体的细菌病毒依靠其宿主进行复制，因此在进化时期建立了亲密的伙伴关系。温带噬菌体的表面可以建立一种慢性感染，其中其基因组保持在被称为预言的静止状态下，与细菌宿主的存活紧密结合。因此，预言编码了一种多样化的反舞蹈防御武器库，以保护它们和它们的细菌宿主，使它们免受进一步的噬菌体感染。同样，与预言相关元件（例如噬菌体诱导的染色体岛屿）的生存和成功直接与细菌宿主的表面和成功息息相关，并且还显示它们编码了许多反舞蹈防御。在这里，我们描述了由预言和与预言有关的移动遗传元素编码的反义辩护的当前知识。
微生物
抽象背景尽管免疫检查点抑制剂在临床肿瘤学上是一个突破性的，但这些疗法无法在很大一部分患者中产生持久的反应。缺乏长期疗效可能是由于与先天性和适应性免疫联系起来的较差的已有网络。在这里，我们提出了基于反义寡核苷酸（ASO）的策略，该策略靶向类似Toll样受体9（TLR9）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1），旨在克服对抗PD-L1单球体疗法的耐药性。方法我们设计了一种高亲和力的IM-TLR9：PD-L1-ASO反义寡核苷酸（以下简称IM-T9P1-ASO），靶向小鼠PD-L1 Messenger RNA和激活TLR9。然后，我们进行了体外和体内研究，以验证IM-T9P1-ASO活性，功效和生物学作用在肿瘤和排水淋巴结中。我们还进行了静脉成像，以研究肿瘤中的IM-T9P1-ASO药代动力学。与PD-L1抗体治疗不同的IM-T9P1-ASO治疗结果导致多种小鼠癌模型的持久抗肿瘤反应。从机械上讲，IM-T9P1-ASO激活了与肿瘤相关的树突状细胞（DC）的状态，此处称为DC3S，它们具有有效的抗肿瘤潜力，但表达了PD-L1检查点。IM-T9P1- ASO具有两个角色：它通过与TLR9互动并下调PD-L1，从而触发DC3的扩展，从而释放了DC3的抗肿瘤功能。这种双重作用导致T细胞肿瘤排斥。IM-T9P1-ASO的抗肿瘤功效取决于DC3S产生的抗肿瘤细胞因子白介素12（IL-12）和BATF3，这是DC发育所需的转录因子。通过同时靶向TLR9和PD-L1的结论，IM-T9P1-ASO通过DC激活来扩增抗肿瘤反应，从而导致小鼠的持续治疗功效。通过强调小鼠和人类DC之间的差异和相似性，这项研究可以为癌症患者开发类似的治疗策略。
acsomega.1c03994 (2).pdf - -ORCA - 卡迪夫大学
摘要：肽核酸（PNA，具有肽骨架而非磷酸核糖骨架的核酸类似物）已成为反基因或反义治疗、剪接调节剂或基因编辑中的有前途的化学药剂。与 DNA 或 RNA 药剂相比，它们的主要优点是生化稳定性和整个骨架上没有负电荷，导致与它们杂交的链的静电相互作用可以忽略不计。因此，PNA 链与 DNA 或 RNA 链的杂交会导致更高的结合能和熔化温度。然而，缺乏天然转运体需要形成含 PNA 的嵌合体或制定纳米特定细胞递送方法。在这里，我们着手探索在诊断应用中使用基于 PNA 的成像剂所取得的进展，并重点介绍选定的发展和挑战。■ 简介
遗传性神经肌肉疾病的基因靶向治疗
Nusinersen 是一种反义寡核苷酸 (ASO)，可结合 SMN2 前信使核糖核酸 (RNA)，8 通过增加外显子 7 的包含来稳定转录，从而增加功能性 SMN 蛋白质的产生。Nusinersen 以 2 个月内 4 次负荷剂量鞘内给药，随后在患者一生中每 4 个月维持一次剂量。罕见的副作用包括血小板减少、凝血异常和肾毒性，每次给药时都会监测所有这些副作用。8 如果发生严重的脊柱侧弯，尤其是既往脊柱融合，那么在以后的生活中接受治疗的较轻 SMA 患者鞘内入路可能会很困难。随着时间的推移，腰椎穿刺相关并发症以及需要镇静的患者反复接触镇静剂会影响耐受性。
一种沉默基因的表观遗传编辑器
尽管近年来分子医学实践取得了巨大进步——反义寡核苷酸 (ASO) 疗法和首个基于 CRISPR 的疗法的获批就是明证——但神经退行性疾病，如朊病毒病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，仍然是一项艰巨的挑战。有毒蛋白质聚集与神经退行性疾病有关，这表明基因沉默是一种广泛适用的治疗策略。尽管 ASO 和基于 CRISPR 的沉默具有抑制致病蛋白表达的潜力，但努力尚未成功。在本期第 1421 页，Neumann 等人。( 1 ) 报道了一种新的表观遗传编辑器，可以抑制小鼠大脑中朊病毒蛋白 (PrP) 的表达，为治疗神经退行性疾病提供了一种新方法。