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科学家揭示癌细胞如何劫持T细胞
研究人员使用一种名为 GW4869 的化合物阻止癌细胞释放细胞外囊泡，这种化合物可抑制小细胞外囊泡样外泌体的产生。在他们的模型中应用这种抑制剂后，癌细胞向 T 细胞的线粒体转移显著减少。这种干预措施有助于防止 T 细胞吸收受损的线粒体，从而减少其功能障碍。
2022; 18(1): 166-179。doi: 10.7150/ijbs.64094 研究论文伊布替尼与 TLR7 激动剂的结合物可抑制黑色素瘤进展并增强
大分子用于免疫治疗已导致癌症治疗领域取得令人振奋的进展，例如 PD-1/PD-L1 抗体的开发。然而，小分子靶向疗法仍然缺乏有效的免疫功能类别。理想的抗癌药物应在杀死癌细胞的同时产生免疫记忆，以防止肿瘤复发和转移。为此，我们实施了合理设计的策略，通过将靶向化合物与 TLR7 激动剂结合，生成免疫靶向结合物 (ImmunTacs)，开发具有双功能靶向和免疫刺激能力的新型小分子化合物。GY161 作为代表性的 ImmunTac，是通过将依鲁替尼与 TLR7 激动剂化学结合而合成的。体外实验中，GY161刺激小鼠脾淋巴细胞产生细胞因子，促进树突状细胞（DC）成熟，通过调控c-Met/β-catenin通路抑制B16黑色素瘤细胞生长并诱导其凋亡。体内实验中，GY161增加脾脏和肿瘤中CD8+T细胞的频率，抑制B16黑色素瘤细胞衍生肿瘤的生长，延长小鼠的生存时间。总之，GY161可以通过直接杀死肿瘤和触发特异性免疫来阻止黑色素瘤进展。这些结果有力地表明，ImmunTacs是一种可靠且有前景的开发小分子免疫原性抗癌药物的策略。
过氧化物酶体增殖激活受体
过氧化物酶体增殖激活受体 (PPAR) 是一组核受体蛋白，可促进配体依赖性的靶基因转录，从而调节能量产生、脂质代谢和炎症。PPAR 超家族包含三种亚型，即 PPAR a、PPAR g 和 PPAR b / d，它们在不同组织中的分布不同。除了在调节能量平衡和碳水化合物和脂质代谢方面发挥不同作用外，PPAR 的一个新兴功能还包括维持肠道组织的正常稳态。PPAR a 激活可抑制 NF- k B 信号传导，从而降低不同细胞类型的炎症细胞因子产生，而 PPAR g 配体可抑制巨噬细胞的激活和炎症细胞因子的产生，例如肿瘤坏死因子-α (TNF- a)、白细胞介素 (IL)-6 和 Il-1 b。在这方面，PPAR 激活引起的抗炎反应可能会恢复与炎症性肠病 (IBD) 相关的生理病理失衡。因此，PPAR 及其配体具有重要的治疗潜力。本综述简要讨论了 PPAR 在最重要的 IBD、溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD) 的生理病理学和治疗中的作用，以及一些具有 PPAR 活性的新型实验化合物作为 IBD 治疗的有希望的药物。
n-myristoyltransferase（NMT）抑制剂是抗体药物的完全新颖有效载荷
n- myristoylation是用14-碳脂肪酸的肉豆蔻酸对蛋白质的N末端修饰。由两种酶n-myristoyltransferase（nmt1，nmt2）催化，可以是转换后的[1]。NMT抑制剂（NMTI）已显示可抑制癌症的生存力和生长[2]。 在这里，我们开发了新型高效和选择性的NMTI，这些NMTI在多个细胞系中具有细胞毒性，并在体内模型中表现出肿瘤的回归。 为了探索NMTI的有针对性传递，我们将选择性NMTI绑定到曲妥珠单抗（HER2+ MAB），sacituzamab（trop2+ mAb）和ifinatamab（b7-h3+ mab），以在vivo Efferation中表现出极好的剂量剂量的抗体药物偶联物（ADC）。NMT抑制剂（NMTI）已显示可抑制癌症的生存力和生长[2]。在这里，我们开发了新型高效和选择性的NMTI，这些NMTI在多个细胞系中具有细胞毒性，并在体内模型中表现出肿瘤的回归。为了探索NMTI的有针对性传递，我们将选择性NMTI绑定到曲妥珠单抗（HER2+ MAB），sacituzamab（trop2+ mAb）和ifinatamab（b7-h3+ mab），以在vivo Efferation中表现出极好的剂量剂量的抗体药物偶联物（ADC）。
CLK 激酶抑制剂 1C8 和 GPS167 对上皮-间质转化和抗病毒免疫反应的影响揭示了它们的抗癌潜力
二杂芳酰胺基化合物 1C8 和氨基噻唑酰胺相关化合物 GPS167 可抑制 CLK 激酶，并影响多种癌细胞系的增殖。之前使用 GPS167 进行的化学基因组学筛选表明，与有丝分裂纺锤体组装相关的成分的消耗会改变对 GPS167 的敏感性。在这里，使用 1C8 进行的类似筛选也确定了参与有丝分裂纺锤体组装的成分的影响。因此，用 1C8 和 GPS167 处理的细胞的转录组分析表明，编码有丝分裂纺锤体组装成分的转录物的表达和 RNA 剪接受到影响。通过显示影响有丝分裂纺锤体组装的药物的亚毒性浓度会增加对 GPS167 的敏感性，证实了微管连接的功能相关性。1C8 和 GPS167 影响与肿瘤进展相关的通路中转录本的表达和剪接，包括 MYC 靶标和上皮间质转化 (EMT)。最后，1C8 和 GPS167 改变了参与抗病毒免疫反应的转录本的表达和可变剪接。与此观察结果一致，消耗双链 RNA 传感器 DHX33 可抑制 GPS167 介导的 HCT116 细胞细胞毒性。我们的研究揭示了 1C8 和 GPS167 影响癌细胞增殖以及转移关键过程的分子机制。
干扰他克莫司代谢的药物（FK506）
全身可用的他克莫司由肝脏 CYP3A4 代谢。也有证据表明肠壁中的 CYP3A4 会进行胃肠道代谢。同时使用已知可抑制或诱导 CYP3A4 的药物或草药可能会影响他克莫司的代谢，从而增加或降低他克莫司的血药浓度。因此，建议在同时使用可能改变 CYP3A 代谢的物质时监测他克莫司的血药浓度，并酌情调整他克莫司剂量，以保持类似的他克莫司暴露量
在裸鼠模型中，针对蛋氨酸成瘾联合低剂量伊立替康治疗可抑制结肠癌，而单独使用高剂量伊立替康则无效
摘要。背景/目的：结直肠癌 (CRC) 是全球第三大死亡原因。尽管由于化疗的改进，预后有所改善，但转移性 CRC 仍然是一种难治性疾病，5 年生存率仅为 13%。伊立替康 (IRN) 被用作无法切除的 CRC 患者的一线化疗。然而，存在严重的副作用，例如中性粒细胞减少症和腹泻，这些副作用是剂量限制性的。我们之前已经表明，重组蛋氨酸酶 (rMETase) 限制蛋氨酸 (MR) 降低了体外结肠癌细胞 IRN 的有效剂量。本研究的目的是评估低剂量 IRN 和 MR 组合对裸鼠结肠癌的疗效。材料和方法：培养 HCT-116 结肠癌细胞并将其皮下注射到裸鼠的侧腹中。当肿瘤大小达到约 100 mm3 时，将 18 只小鼠随机分为三组；第 1 组：正常饮食的未治疗对照组；第 2 组：正常饮食的高剂量 IRN（2 mg/kg，腹腔注射）；第 3 组：MR 的低剂量 IRN（1 mg/kg 腹腔注射）
双重靶向EGFR和MTOR途径通过调节肿瘤微环境来抑制胶质母细胞瘤的生长
摘要：胶质母细胞瘤（GBM）侵袭性生长是由酪氨酸激酶受体（例如表皮生长因子受体（EGFR））的多种信号通路和基因组改变的冗余激活所驱动的，这在50％以上的病例中会改变。靶向EGFR的单个试剂尚未证明对GBM有效。在这项研究中，我们旨在使用对培养和体内的患者衍生的GBM样品进行药物基因组学测试来确定有效的抗肿瘤方案。十个EGFR驱动的GBM样品的高通量药理筛选确定了erlotinib（EGFRI）和MLN0128的组合（雷帕霉素抑制剂或MTORI的哺乳动物靶标）是最有效的抑制肿瘤细胞的可抑制肿瘤细胞的可抑制性肿瘤。Erlonitib+MLN0128的抗肿瘤活性是协同的，并且产生了培养中P-EGFR，有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）的抑制作用。使用GBM的原位鼠模型，我们表明Erlotinib+MLN0128抑制了体内肿瘤的生长，并且显着延长了肿瘤小鼠的存活率。从经过处理的小鼠中肿瘤组织的表达促进了由Erlotinib+MLN0128诱导的独特基因特征，由肿瘤微环境中免疫抑制趋化因子的下调，包括C-C-C-C-C-C-C-Cotif趋化因子LIGAND LIGAND LIGAND 2（CCL2）和孔孔素。较低的骨膜素水平导致抑制IbA1+（肿瘤促进）巨噬细胞在GBM异种移植物中的效果中。综上所述，我们的结果表明，使用临床可用药物对EGFR和MTOR进行药理学共同定位是EGFR驱动的GBMS的有效治疗范式，既可以通过抑制肿瘤细胞生长并调节免疫性肿瘤微环境。
良性骨肿瘤中denosumab的当前适应症
deosumab是一种完全人性化的单克隆抗体（核因子kappa b配体），可抑制等级 - rankl相互作用。骨（GCTB）过表达的巨细胞肿瘤的单核基质细胞，这是募集，形成，增强功能增强和骨细胞状巨细胞存活的必不可少的介体。为此，RANKL与巨细胞表面的等级相互作用。这种相互作用是由Denosumab与RANKL结合的。因此，破骨细胞从肿瘤组织中消失，并且主要被松散的结缔组织和新形成的骨骼所取代。H3F3A-阳性基质细胞，从而强调了denosumab在肿瘤基质细胞上的无效性（1）。