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基于喹唑啉的 VEGFR-2 抑制剂作为潜在的抗...
ROS 活性氧 RPTEC 肾近端小管上皮细胞 SAR 构效关系 Sck 血清肌酸激酶 Src 肉瘤 TGI 肿瘤生长抑制 Thr 苏氨酸 Tie-2 血管生成素-1 受体 TSP 血小板反应蛋白 Tyr 酪氨酸 Val 缬氨酸 VEGF 血管内皮生长因子 VEGF-A 血管内皮生长因子 A VEGF-B 血管内皮生长因子 B VEGF-C 血管内皮生长因子 C VEGF-D 血管内皮生长因子 D VEGF-E 血管内皮生长因子 E VEGF-F 血管内皮生长因子 F
喹唑啉衍生物作为潜在多功能药物的意义...
摘要 近年来，喹唑啉及其衍生物作为结构支架在药物设计中的应用显示出巨大的前景。这些化合物在治疗包括癌症在内的多种疾病方面表现出显著的生物学功效。喹唑啉已显示出显著的副作用减少和治疗效果提高，使其成为进一步研究和推进治疗干预的非常有吸引力的候选药物。本综述重点介绍小分子靶向治疗的应用。讨论简要介绍了表皮生长因子受体酪氨酸激酶 (EGFR TK)、其突变以及该领域创新分子的开发。此外，本综述深入探讨了多靶点抗癌药物的概念，特别是可以阻断多个靶点的喹唑啉类化合物。值得注意的是，这些靶点包括 EGFR/VEGFR 双重抑制剂、EGFR/HDAC 双重抑制剂和多种其他 EGFR 相关靶点。 关键词 喹唑啉；分子靶向治疗；EGFR TKI；EGFR/VEGFR 双重抑制剂； EGFR/HDAC 双重抑制剂
拟南芥咪唑啉酮类除草剂抗性特性的产生
最近出现的碱基编辑技术可以在精确的基因组位置创建单碱基突变，而不会导致世代 DNA 双链断裂。通过内源乙酰乳酸合酶 (ALS) 基因 P197 位点的 C 到 T（或互补链上的 G 到 A）碱基编辑器 (CBE)，已成功将抗除草剂突变引入不同植物物种，包括拟南芥、西瓜、小麦、马铃薯和番茄。此外，ALS 基因上另一个保守氨基酸 S653 的 G 到 A 的转换可赋予对咪唑啉酮除草剂的耐受性。然而，没有通过 CBE 成功产生这样的突变，可能是因为目标 C 碱基位于经典碱基编辑窗口之外。由于由卵细胞 (EC) 特异性启动子驱动的 CBE 会在卵细胞和早期胚胎中重新编辑野生型等位基因，我们假设碱基编辑结果的多样性可以在后代中大大增加，从而可以选择所需的抗除草剂突变体。为了验证这一假设，我们旨在将 C 到 T 的转换引入 ALS 基因 S653 密码子的补链，在经典碱基编辑窗口之外的 20 nt 间隔序列内的第 10 位上放置一个 C。虽然我们没有检测到碱基编辑的 T1 植物，但在后来的世代中出现了高效且多样的碱基编辑。当 T3 和 T4 种子接受除草剂选择时，我们获得了具有不同编辑结果的抗除草剂突变体。正如预期的那样，大多数抗除草剂植物都含有 G 10 到 A 10 的 S653N 突变。我们的结果表明，CBE 可以在拟南芥中产生咪唑啉酮除草剂抗性性状，并且可能应用于作物以促进杂草控制。
用于锂的硫化物桥接共价喹喔啉骨架......
有序二维共价有机骨架（2D-COF）的原子级精确设计机会与非晶态线性聚合物、交联聚合物和超支化聚合物完全不同，从而可以前所未有地操纵构成含杂原子（N、S 和 O 等）功能团的初级和更高级排列。[1] 这类新兴的有序聚合物材料表现出有机亚基的网状生长，这些亚基通过强共价键（席夫键形成、[2] 环硼氧烷键、[3] C C 键形成、[4] 酰胺键、[5] 吩嗪键、[6] 苯并噻唑键、[7] 二恶英、[8] 二硫代丙烷键[9] 等）相互锁合，通过相邻层之间的 π – π 相互作用配置成三维阵列，并且对组成和性能具有良好的预测。结构的预测是
删除吗啉结合位点 (DeMOBS) 来评估变体表型的特异性
两种互补方法被广泛用于研究斑马鱼的基因功能：诱导基因突变（通常使用靶向核酸酶，例如 CRISPR/Cas9）和抑制基因表达（通常使用吗啉寡聚体）。这两种方法都不完美。吗啉 (MO) 有时会产生脱靶或毒性相关效应，这些效应可能会被误认为是真正的表型。相反，基因突变体可能会受到补偿，或者由于泄漏（例如使用隐蔽剪接位点或下游 AUG）而无法产生无效表型。当观察到突变体和吗啉诱导的（变形）表型之间的差异时，对此类表型的实验验证将变得非常耗费人力。我们已经开发出一种简单的遗传方法来区分真正的变形表型和由于脱靶效应而产生的表型。我们推测 5′ 非翻译区内的插入/缺失不太可能对基因表达产生显着的负面影响。在 MO 靶位点内诱发的突变将产生吗啉代折射等位基因，从而抑制真正的 MO 表型，同时保留非特异性表型。我们在具有独有合子功能的基因 tbx5a 和具有强烈母体效应的基因 ctnnb2 上测试了这一假设。我们发现吗啉代结合位点内的插入/缺失确实能够抑制合子和母体形态表型。我们还观察到，此类插入/缺失抑制吗啉代表型的能力确实取决于缺失的大小和位置。尽管如此，使母体和合子基因中的吗啉代结合位点发生突变可以确定形态表型的特异性。
噁唑啉定向 C(sp2)–H 键功能化
摘要：通过密度泛函理论 (DFT) 计算，我们得到了 Cu(II) 催化和酰胺恶唑啉 (Oxa) 定向 C(sp 2 )–H 官能化反应的统一机理。所研究的七个反应（如 C–H 键乙烯基化、苯基化、三氟甲基化、胺化、炔基化和羟基化）的共同步骤是络合、N–H 和 C–H 键去质子化以及 Cu(II)/Cu(II) ® Cu(I)/Cu(III) 歧化步骤，从而生成 Cu(III) 中间体。所研究的 C–H 官能化反应由 Cu(III) 中间体引发，其机理取决于偶联伙伴的性质。对于不带酸性质子的乙烯基或苯基-Bpin（称为 I 型反应），偶联伙伴是原位生成的（通过添加阴离子）阴离子硼酸盐，它们与 Cu(III) 中间体配位并进行协同金属转移和还原消除以形成新的 CC 键。相反，对于带酸性质子的咪唑、芳香胺、末端炔烃和水（称为 II 型反应），真正的偶联伙伴是它们原位生成的去质子化衍生物，它们与铜配位并通过还原消除途径生成具有 C–Y 键（Y = C、N、O）的最终产物。C(sp 2 )–H 键三氟甲基化与 TMSCF 3 被认为是一种特殊情况，位于 I 型和 II 型反应类型之间。该反应的真正偶联伙伴是原位生成的（通过 CF 3 – 到 OH – 配体交换）CF 3 – 阴离子，它与 Cu(III) 中间体结合并发生 C–CF 3 还原消除。我们的计算与实验 KIE 研究一致，该研究已确定 C–H 键活化是所有反应的限速步骤。
引用：Errahmany N.、Hamouche F.、Nounah M.、Saber I.、Yaqouti S.、Nounah A.、Tazouti A.、Fakhreddine R.、Touir R.、El Kafssaoui H.、Chahboune M.
摘要：本研究合成并表征了两种肼基喹喔啉衍生物，即（2E,3E）-2,3-二肼基-6,7-二甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉（QN-CH 3 ）和（2E,3E）-6-氯-2,3-二肼基-1,2,3,4-四氢喹喔啉（QN-Cl）。采用电化学测试、表面分析技术（如扫描电子显微镜（SEM））以及密度泛函理论（DFT）和分子动力学（MD）模拟等各种方法测试了这些衍生物在 363 K 的 1.0 M 盐酸溶液中作为低碳钢的抑制剂的有效性。从电流-电位（IE）曲线可以看出，QN-CH 3 和 QN-Cl 均充当阴极型抑制剂，其抑制效率随浓度的增加而增加。在 10-3 M 浓度下，缓蚀效率达到最大值：QN-CH 3 为 89.07%，QN-Cl 为 87.64%。电化学阻抗谱 (EIS) 测试表明腐蚀过程由电荷转移控制。QN-CH 3 比 QN-Cl 具有更优异的性能，这归因于其分子结构的性质。此外，SEM 分析证实，肼基喹喔啉衍生物按照 Langmuir 等温线粘附在低碳钢表面，并在高温下保持其防腐性能。DFT 计算和 MD 模拟进一步深入了解了腐蚀抑制机理。关键词：肼基喹喔啉衍生物；低碳钢腐蚀抑制；电化学测量；SEM 分析；理论研究。
新的噻唑基吡唑啉衍生物作为潜在的双EGFR/HER2抑制剂：设计，合成，抗癌活性评估和计算机研究
摘要：一系列新系列的噻唑基吡唑啉衍生物（4A - D，5A - D 6A，B，7A - 7A - D，8A，B和10A，B）通过噻唑和吡唑啉部分的组合设计和合成，从关键建筑物的组合组合，从关键建筑物开始，从吡唑啉甲氨基甲甲基甲酰胺（1A）（1A）（1A）（1A）（1A）（1A）。这十八种衍生物的设计按预期的EGFR/HER2双重抑制剂设计。使用乳腺癌MCF-7细胞系评估了开发化合物在抑制细胞增殖中的效率。在与Lapatinib（IC 50 = 5.88 µM）相比，新合成的噻唑基-吡唑啉在新合成的硫基酚基吡唑啉，化合物6a，6b，10a和10b中表现出有效的抗癌活性，IC 50 = 4.08、5.64、3.37和3.54 µm。此外，还以最多的细胞毒性化合物（6a和6b）向EGFR和HER2进行酶法测定，以证明其双重抑制活性。他们揭示了与Lapatinib（IC 50 = 0.007和0.018 m）相比，他们分别揭示了具有IC 50 = 0.024和0.005 µM IC 50 = 0.024和0.005 µm的EGFR的有希望的抑制作用。分别通过在G1和G1/S相处阻止MCF-7细胞系的细胞周期来诱导6A和10A诱导凋亡。对有希望的候选6A和10A的分子建模研究表明，它们与至关重要的氨基酸形成了EGFR和HER2抑制的重要结合，从而支持了体外测定结果。此外，对研究中的化合物进行了ADMET研究预测。
甲藻基因敲除策略
摘要：甲藻是单细胞原生生物，具有不寻常的核特征，例如基因组大、染色体浓缩和以串联基因阵列形式组织的多个基因拷贝。人们认为遗传调控是在翻译水平而非转录水平上控制的。这一过程中的一个重要参与者是起始因子 eIF4E，它与 mRNA 5' 端的 7-甲基鸟苷帽结构 (m7G) 结合。对 11 种甲藻物种的转录组分析表明，每种物种编码 8 到 15 个 eIF4E 家族成员。确定 eIF4E 家族成员在基因表达中的作用需要一种抑制其表达的方法。在其他真核生物中，这可以使用与 RNA 互补链结合的翻译阻断吗啉来实现，从而抑制 mRNA 加工。以前，未经修饰的吗啉缺乏穿过细胞膜的能力，但是肽基试剂已被用于通过内吞介导的过程将物质递送到细胞的细胞质中，而不会损坏细胞膜。我们已成功使用特定的细胞穿透肽将荧光标记的吗啉递送到 Amphidinium carterae 的细胞质中，目标是靶向 eIF4e-1a 序列以抑制翻译。特定的 eIF4e 敲除成功率（高达 42%）已通过显微镜和蛋白质印迹分析进行鉴定。