XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System响应曲线
高度适应性拉索：在现实模型中提供有效的非参数推断的机器学习
使用现实世界数据了解治疗对健康相关结果的影响需要定义因果参数并施加相关识别假设，以将其转化为统计估计。半参数方法，例如目标最大似然估计器（TMLE），以构建这些参数的渐近线性估计器。要进一步建立这些估计量的渐近效率，必须满足两个条件：1）数据可能性的相关组成部分必须属于Donsker类，而2）2）滋扰参数的估计值在其真实值的速度上以比N -1 /4更快的速度收敛。高度适应性的拉索（HAL）通过在具有有界分段变化标准的Càdlàg函数中充当经验风险最小化来满足这些标准，已知是Donsker。hal达到了所需的收敛速度，从而保证了估计量的渐近效率。HAL最小化其风险的功能类别具有足够的灵活性，可以捕获现实的功能，同时保持建立效率的条件。此外，HAL可以对非方向可区分参数（例如条件平均治疗效果（CATE）和因果剂量响应曲线，对精确健康很重要。尽管在机器学习文献中经常考虑这些参数，但这些应用通常缺乏适当的统计推断。HAL通过提供可靠的统计不确定性量化来解决这一差距，这对于健康研究中的知情决策至关重要。
细胞外基质对胰腺癌患者衍生器官的精确医学实用性
使用患者衍生的类器官（PDOS）来表征治疗敏感性和耐药性是一种有前途的精确药物方法，并且在几项大型多机构临床试验中，正在对其为临床决策提供信息的潜力。pdos在最常见的商业上最常获得的基底膜提取物（BME）的细胞外基质中培养。每个临床部位都使用不同的BME批次，并且由于商业BME来源的可用性，可能会受到限制。但是，不同来源的BME对器官药物反应的影响尚不清楚。在这里，我们测试了BME源对小鼠和人类胰腺导管腺癌（PDA）器官的增殖，药物反应和基因表达的影响。与Cultrex和Ultimatrix相比，Matrigel的人类和小鼠类器官都显示出增加的增殖。但是，当在Matrigel，Cultrex或Ultimatrix中培养器官时，我们没有观察到对药物反应的实质性影响。我们也没有观察到基因表达在不同的BME源中的主要变化，PDOS维持了其经典或基础样的名称。总体而言，我们发现BME源（Matrigel，Cultrex，Ultimatrix）不会改变PDO剂量响应曲线或药物测试结果，这表明PDO药物分型是精确医学的强大方法。
新辅助PD-1抑制剂加上apatinib和...
目的：本研究旨在评估新辅助程序性细胞死亡-1（PD-1）抑制剂以及Apatinib和Apatinib和化学疗法（PAC）（LAGC）患者的功效和安全性。材料和方法：根据他们选择的治疗方法（n = 39）（n = 39）（n = 34），招募了73例可切除LAGC的患者（n = 39）或apatinib加化学疗法（AC）组（n = 34）。新辅助治疗在21天的周期中进行了3个连续的周期，然后进行了手术。结果：PAC组的目标响应率高于AC组（74.4％比58.8％，p = 0.159）。此外，PAC组显示出比AC组更好的响应曲线（p = 0.081）。引人注目的是，无进展的生存率（PFS）（P = 0.019）和总生存率（OS）（OS）（P = 0.049）的延长，而PAC组中无病生存期（DFS）倾向于比AC组更长（P = 0.056）。简而言之，PAC组的3年PFS，DFS和OS率分别为76.1％，76.1％和86.7％，AC组分别为46.9％，49.9％和70.3％。此外，在多元COX回归分析中，PAC（vs.AC）处理（危险比= 0.286，p = 0.034）与延长PFS独立相关。两组之间不良事件的发生率没有差异（所有P> 0.05），在PAC组中通常观察到白细胞减少，贫血，高血压和其他不良事件。结论：与AC治疗相比，Neoadjuvant PAC治疗可能达到可取的病理反应，延迟进展和长期生存率，而LAGC患者的AC治疗具有相似的安全性；但是，有必要进一步验证。
抗菌药物的定量药理学
在脂多糖（LPS）（LPS）的健康志愿者中的摘要临床研究是革兰氏阴性细菌细胞壁的组成部分，代表了表征Toll-like受体4（TLR4）介导的炎症反应的关键模型。在这里，我们开发了一个数学建模框架，以定量地表征健康志愿者LPS LPS挑战研究中多种炎症生物标志物的动力学和个体间变异性。使用了先前报道的LPS挑战研究的数据，其中包括肿瘤坏死因子α（TNF-α），白介素6（IL-6），白介素8（IL-8）和C-反应蛋白（CRP）的个体级时课程数据。使用一阶消除的单室模型用于捕获LPS动力学。使用间接响应（IDR）模型来表征LPS和炎症标记之间的关系。延迟微分方程用于量化生物标志物响应曲线中的延迟。对于LPS动力学，我们对清除和分布量的估计分别为35.7 L H -1和6.35 L。我们的模型充分捕获了多种炎症生物标志物的动力学。TNF-α，IL-6和IL-8分泌的时间延迟分别为0.924、1.46和1.48 h。第二个IDR模型用于描述与IL-6相关的CRP的诱导变化，延迟时间为4.2 h。本研究中开发的定量模型可用于为临床LPS挑战研究的设计提供信息，并可能有助于将临床前LPS挑战研究转化为人类。
声发射技术在船舶结构健康监测中的应用
在役声发射 (AE) 监测能够对主要结构细节区域进行全局监测，以便尽早发现活动裂纹和损伤演变。AE 源严重程度是缺陷严重程度和相关结构风险的量度，从而减少了基于传统检查和建模方法的结构评估中的当前不确定性。当与应变监测和断裂力学分析的最新发展相结合时，它是一种用于疲劳裂纹检测和全寿命损伤评估的强大工具，具有提高平台可用性的潜力。本文概述了金属中稳定疲劳裂纹扩展的底层物理原理以及相关微断裂事件产生的声发射。给出了在役船体结构细节全局 AE 监测的示例。描述了用于建模疲劳裂纹扩展和相关声发射的新型分析软件，该软件结合了我们对原子尺度断裂力学理解的最新发展。用于检测海洋钢结构疲劳损伤的 AE 传感频带通常在 50 到 300 kHz 之间，具体取决于背景噪声。最大可接受缺陷尺寸定义了所需的 AE“可检测性”。可检测性取决于裂纹扩展步骤的大小和速率，这决定了传感器间距和监测持续时间，以实现可靠的检测、定位和评估目的。疲劳损伤评估和裂纹寿命预测的重要附加信息是所关注结构细节中关键位置的标称循环应变。此裂纹寿命预测与 AE 一起提供了船舶经历的结构疲劳响应曲线。了解与测量的 AE 相关的操作和环境概况将为结构生命周期管理提供基础。作为 USCG VALID 项目的一部分，给出了“USCGC BERTHOLF”上潜在疲劳敏感结构细节的临时结果。概述了在英国海军舰艇上的类似更大规模应用。
通过选择支架序列来优化 DNA 折纸组装，以最大限度地减少脱靶相互作用
摘要。DNA 折纸是 DNA 纳米技术的支柱，人们已经投入了大量精力来了解自组装反应的各种因素如何影响目标折纸结构的最终产量。本研究分析了碱基序列如何通过在自组装过程中产生脱靶副反应来影响折纸产量。脱靶结合是一种未被充分探索的现象，可能会在折纸折叠途径中引入不必要的组装障碍和动力学陷阱。我们开发了一种多目标计算方法，该方法采用给定的折纸设计，并对不同的支架序列（及其互补的钉书钉）进行评分，以确定四种不同类型的脱靶结合事件的发生率。使用我们在 DNA 折纸上的方法，我们可以选择生物序列（如 lambda DNA 噬菌体）的“坏”区域，当用作折纸支架序列时，每种形状的脱靶副反应数量过多。我们利用高分辨率原子力显微镜 (AFM) 显示，尽管支架序列具有完全互补的订书钉组，但这些支架序列在体外大多无法折叠成目标三角形或矩形结构。相反，使用我们的方法，我们还可以选择生物序列的“良好”区域。这些序列缺乏脱靶反应，当用作折纸支架时，可以更成功地折叠成其目标结构，如 AFM 所表征。这些结果已在两个不同实验室的“盲”折叠实验中得到验证，其中实验者不知道哪些支架是好的或坏的折叠者。为了进一步研究组装行为，光镊实验揭示了不同的机械响应曲线，与支架特定的脱靶相互作用相关。虽然 GC 含量较高的变体显示出较高的平均展开力，但脱靶结合较低的变体表现出更均匀的力-延伸曲线。我们的分析证实，高脱靶结合会导致结构异质性增加，如 OT 实验展开轨迹的聚类行为所示。总体而言，我们的工作表明，如果脱靶反应足够普遍，碱基序列中隐含的脱靶反应会破坏折纸自组装过程，并且我们提供了一种软件工具来选择支架序列，以最大限度地减少任何 DNA 折纸设计的脱靶反应。
通过分级DNA甲基化的模拟表观遗传细胞记忆
图2。DNMT3A募集后的基因表达动力学与数字记忆不一致。使用特定于特定于染色体的染色体整合的169个报告基因基因的示意图。哺乳动物170构成启动子（EF1A）驱动荧光蛋白EBFP2的表达。上游结合位点可实现靶向171的表观遗传效应子，该效应子与DNA结合蛋白RTETR融合在一起，PHLF或DCAS9。报告基因是由染色质绝缘子与其他基因分离出来的172。b实验概述，描述了瞬时转染到具有报告基因的173个细胞，基于转染水平的荧光激活的细胞分选，以及时间顺序的流量细胞仪174测量。根据面板中所示的175个实验时间表。显示的是四种不同水平的转染水平的报告基因176（EBFP2）的流量细胞仪测量值的分布。DNMT3A-DCAS9靶向启动子上游的5个目标位点，177用作炒GRNA目标序列作为对照（图se.2 a，b，表S3）。显示的数据来自来自3个独立重复的代表性178重复。d使用DNMT3A-179的流量细胞仪的单细胞基因表达测量值对应于面板C中所示的细胞（30天）。父母是指带有180个报告基因的未转染细胞。数据来自3个独立重复的代表性重复。平均值。e MedIP-QPCR和ChIP-QPCR 181分析DNMT3A-DCAS9和细胞分类后14天分析高水平的转染。分析了启动子区域182。显示的数据来自三个独立的重复。报道的是折叠变化及其平均值，使用183标准∆ ∆ c t方法相对于活性状态。错误条为S.D.DNMT3A-DCAS9的靶向位置为184至5个目标位点（GRNA）。使用炒GRNA目标序列（GRNA NT）作为对照。185 *p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001，未配对的两尾t检验。根据面板中所示的实验时间线，krab抑制的基因表达动力学（PHLF-KRAB）186。所示是从四种不同水平的转染水平的187个报告基因基因（EBFP2）的流量细胞仪测量值的分布。每天测量一个独立的重复。显示的数据188来自3个独立重复。g重新激活细胞的百分比（400-10 5基因表达A.U.F.）对应于F. h Medip-QPCR面板中显示的189个细胞种群和CHIP-QPCR分析后6天对PHLF-KRAB和Cell 190排序进行了高水平的转染。分析是启动子区域的。数据来自三个独立的重复。191显示的是折叠变化，其平均值由标准∆ΔCT方法确定相对于活性状态。错误192条是S.D.平均值。p≤0.05，**p≤0.01，***p≤0.001，未配对的两尾t检验。参见SI图参见Si无花果。202i简化染色质修饰193当krab = 0，dnmt3a = 0，tet1 = 0时获得的电路图，而H3K9me3并未介导从头催化194 DNA甲基化的催化。SM.1 C. J顶图：（CPGME，H3K4ME3）对的剂量响应曲线。底部图：（DNMT3A，CPGME）对的剂量-195响应曲线。SM.1 D和SM.3。 k k的基因表达的概率分布196的系统，该系统由Si Tape Sm.1和Sm.3中列出的反应表示。 参见Si无花果。 SM.1 B和SM.2。 l概率197在t = 28天后的基因表达分布，如面板I所述获得。 在小组j和l中，将198 DNMT3A动力学建模为脉冲，随着时间的流逝会呈指数减小。 在我们的模型中，α'是通过抑制组蛋白修饰的DNA甲基化建立的归一化速率199，DNA甲基化擦除率200速率与激活组蛋白的擦除速率和激活的组蛋白修改速率之间的µ'是每个基准级别（ε'）的级别（均为基础率（均））（招募）（招募）（招募）。修改。 参见SI图 SM.1 E和SM.3。SM.1 D和SM.3。k k的基因表达的概率分布196的系统，该系统由Si Tape Sm.1和Sm.3中列出的反应表示。参见Si无花果。SM.1 B和SM.2。 l概率197在t = 28天后的基因表达分布，如面板I所述获得。SM.1 B和SM.2。l概率197在t = 28天后的基因表达分布，如面板I所述获得。在小组j和l中，将198 DNMT3A动力学建模为脉冲，随着时间的流逝会呈指数减小。在我们的模型中，α'是通过抑制组蛋白修饰的DNA甲基化建立的归一化速率199，DNA甲基化擦除率200速率与激活组蛋白的擦除速率和激活的组蛋白修改速率之间的µ'是每个基准级别（ε'）的级别（均为基础率（均））（招募）（招募）（招募）。修改。参见SI图SM.1 E和SM.3。SM.1 E和SM.3。
电子产品
单元 1：放大器 16 小时 多级放大器：多级放大器的需求和使用、总增益、级联与共源共栅。RC 耦合放大器。达林顿放大器 - 电路、电流增益、Zi、Zo、优点。功率放大器：电压与功率放大器、功率放大器的需求、分类 A 类、C 类（仅提及）B 类：推挽放大器、工作、效率（推导）、交叉失真、谐波失真、互补对称（无变压器）。比较。调谐放大器：需要单调谐和双调谐、工作、频率响应曲线、优点和缺点、耦合说明。JFET - 类型 - p 沟道和 n 沟道、工作和 IV 特性 - n 沟道 JFET、参数及其关系、BJT 和 JFET 的比较。共源放大器、MOSFET：E&D、MOSFET – n 沟道和 p 沟道、构造、工作、符号、偏置、漏极和传输特性、CMOS 逻辑、CMOS 反相器 - 电路、工作和特性。单元 2：反馈放大器和振荡器 10 小时反馈：反馈类型正反馈和负反馈、框图、反馈对 Av、BW、Zi 和 Zo 的影响（仅适用于电压串联反馈放大器电路）。振荡器的需求；正反馈、储能电路 – 振荡、谐振频率。巴克豪森振荡准则、LC 调谐振荡器 - Colpitts 和 Hartley 振荡器、振荡频率（无推导）、最小增益、优点和缺点、RC 振荡器 - 相移和 Wein 桥振荡器（无推导）、频率和最小增益、晶体振荡器、压电效应、等效电路、串联和并联谐振电路、Q 因子。非正弦振荡器：非稳态多谐振荡器，工作波形，频率公式（仅提及），单稳态多谐振荡器，双稳态多谐振荡器（触发器概念）。 单元 3：集成电路 04 小时 IC555 框图和引脚图。 IC555 应用 - 非稳态（推导）和单稳态多谐振荡器，压控振荡器。 施密特触发器。 IC 稳压器：LM317，IC78XX，79XX 系列（框图） 单元 4：运算放大器（Op-Amp） - 理论与应用 11 小时 Op-Amp 框图，引脚图 IC741，规格，理想和实际运算放大器参数的特性 - 输入偏置电流，输入失调电压，输出失调电压，CMRR，斜率 SVRR，失调零，开环运算放大器限制，闭环运算放大器。负串联反馈放大器的框图，反相和非反相反馈电路，增益，R if ，R of 。虚拟接地，单位增益带宽积。应用：加法器 - 反相和非反相，减法器，比例变换器，缓冲器，积分器，微分器（理想和实用）。比较器，过零检测器，有源滤波器 - 巴特沃斯一阶低通、高通、带通、带阻、全通滤波器。二阶滤波器（仅提及）。自学：04 小时 IC 制造技术。推荐教科书 1、运算放大器和线性电路，Ramakanth Gayakwad PHI，第 5 版，2015 年。2. 应用电子学教科书，RS Sedha
美国老年人的长期空气污染暴露和糖尿病风险：一项国家二级基于数据的同类研究。
2型糖尿病是一个主要的公共卫生问题。几项研究发现，与长期空气污染暴露有关的糖尿病风险增加。但是，大多数目前的研究在其普遍性，暴露评估或区分发生率和患病率的能力方面受到限制。 我们评估了空气污染与美国全国老年人队列中首次记录的糖尿病发生之间的关联，以增加糖尿病的风险。 ，我们将所有65岁及以上的Medicare参与者纳入了A部分和B部分的收费计划中（2000年至2016年）。 每年跟踪参与者，直到第一个记录的糖尿病诊断，入学终结或死亡（264，869，458人年）。 我们获得了细颗粒物（PM 2.5），二氧化氮（第2号）和温暖的臭氧（O 3）暴露于高度时空分辨的预测模型的暴露。 我们使用生存分析评估了污染物对糖尿病风险的同时影响。 在研究期间，我们重复了限于空气污染水平不超过国家环境空气质量标准（NAAQ）的邮政编码的同类模型。 我们确定了10、024、879例糖尿病病例，为41、780、637人（占人年的3.8％）。 第一次糖尿病发生的危险比（HR）为1.074（95％CI 1.058; 1.089），对于5μg/m 3的PM 2.5，1.055，1.055（95％CI 1.050; 1.060; 1.060; 1.060; 1.060）在NO 2中增加5 ppb的增加，并在0.9999999999999999995％（95％CI 0.999）中增加。 此外，关联仍然存在于受限的低级队列中。但是，大多数目前的研究在其普遍性，暴露评估或区分发生率和患病率的能力方面受到限制。我们评估了空气污染与美国全国老年人队列中首次记录的糖尿病发生之间的关联，以增加糖尿病的风险。，我们将所有65岁及以上的Medicare参与者纳入了A部分和B部分的收费计划中（2000年至2016年）。每年跟踪参与者，直到第一个记录的糖尿病诊断，入学终结或死亡（264，869，458人年）。我们获得了细颗粒物（PM 2.5），二氧化氮（第2号）和温暖的臭氧（O 3）暴露于高度时空分辨的预测模型的暴露。我们使用生存分析评估了污染物对糖尿病风险的同时影响。在研究期间，我们重复了限于空气污染水平不超过国家环境空气质量标准（NAAQ）的邮政编码的同类模型。我们确定了10、024、879例糖尿病病例，为41、780、637人（占人年的3.8％）。第一次糖尿病发生的危险比（HR）为1.074（95％CI 1.058; 1.089），对于5μg/m 3的PM 2.5，1.055，1.055（95％CI 1.050; 1.060; 1.060; 1.060; 1.060）在NO 2中增加5 ppb的增加，并在0.9999999999999999995％（95％CI 0.999）中增加。此外，关联仍然存在于受限的低级队列中。对于第2号和PM 2.5，有迹象表明，非线性暴露响应曲线在较低水平下具有较强的关联（NO2≤36ppb，pm2.5≤8.2μg/m 3）。O 3-糖尿病暴露 - 响应关系在模型之间差异很大，需要进一步研究。总而言之，即使将暴露于美国EPA设定的NAAQ以下时，对PM 2.5和2号的暴露与糖尿病风险增加有关。