多种证据表明,多巴胺信号传导改变可能与神经精神疾病和常见行为特征有关。我们在此批判性地回顾了过去 40 多年收集的证据,这些证据支持多巴胺功能障碍在注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 中的作用。我们概括了中枢神经系统中多巴胺能信号传导的基本组成部分,重点关注参与单胺能功能的核心酶、转运蛋白和受体,特别是在纹状体和皮质区域。我们总结了关键的人类大脑成像和遗传学研究,报告了多巴胺能神经传递与行为特征之间的关联,重点是 ADHD。我们还在动物模型和单基因、代谢和神经系统疾病的背景下考虑 ADHD,这些疾病已确定多巴胺能系统功能障碍。通过这种方式检查证据,我们得出结论,有证据表明多巴胺参与其中,但多巴胺能低下状态本身是 ADHD 的关键组成部分的证据有限。我们提出了一条前进的道路,以增加我们对多巴胺信号在人类行为特征和障碍中的理解,特别应关注其在临床亚群中、在大脑发育过程中的作用以及它如何与其他神经递质系统相互作用。
方法:通过采用统一的GWA摘要数据,涵盖了GWAS目录中的731个免疫特征(从GCST0001391到GCST0002121的登录编号),我们的分析集中于淋巴细胞群的流动量仪,鉴定3,757 sardinians,以识别3,757 sardinians,以识别3,757 sardinians,以识别3,757 Sardinians,以识别3,757 Sardinians。此外,我们从精神病基因组学联盟中获得了总结GWAS统计数据,以评估ADHD的遗传预测。采用ADHD2019的研究(2019年GWAS ADHD数据集的20,183例病例和35,191例对照)和ADHD2022(38,691例病例和275,986例对照,来自2022 GWAS ADHD Dataset)。通过检查全基因组关联信号,我们使用全面的ADHD2022数据集中确定了循环免疫细胞和ADHD之间共享遗传方差。我们主要利用了孟德尔随机研究和敏感性评估中的反向差异加权(IVW)和加权中值方法来评估多样性和多效性。
2 2个成人ADHD诊所,西南约克郡西南局伙伴关系国家卫生服务(NHS)基金会信托基金会,英国哈德德斯堡,3个成人ADHD诊所,Leicestershire National Health Shealth Shealth Shealth Sealth Serventhers Trust(NHS)Trust(NHS),英国莱斯特,英国,4个社会遗传和发展医院,伦敦,伦敦国王,英国,伦敦国王,伦敦,伦敦国王,伦敦国王,载人,伦敦国王,艾尔特·金,5岁 Kingdom, 6 Green Templeton College, Oxford, United Kingdom, 7 Health and Community Services, Government of Jersey, St Helier, Jersey, 8 Faculty of Nursing, Midwifery and Palliative Care, King ' s College London, London, United Kingdom, 9 Department of Psychiatry, University of Cambridge, Cambridge, United Kingdom, 10 Adult ADHD Service, Barnet, En fi eld and Haringey Mental Health National Health Service (NHS)Trust,伦敦,英国,11个私人执业者,北安普敦,英国
许多自闭症谱系障碍(ASD)的儿童也患有注意力/多动症(ADHD)。ADHD与负面结果的风险增加有关,并且早期干预至关重要。当前的指南建议进行社会心理干预措施,例如行为训练,例如在管理或没有ASD的儿童中管理多动症症状的第一个治疗方法。如果症状对这些干预措施产生难治性,则建议使用刺激剂,2-肾上腺素能激动剂抑制剂,选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂和第二代抗精神病药。但是,这些药物治疗没有在学龄前儿童中使用的监管批准,并且证据证明了该人群的安全性和效率在历史上非常有限。自2020年发布当前指南以来,已经发表了一些新的随机对照试验和现实世界的研究,这些试验已经调查了这些药物在患有ADHD的学前班儿童中的效率和耐受性,有或没有合并症ASD。在这里,我们对这些研究的关键发现进行了综述,该研究表明,越来越多的证据支持在患有ASD合并症的学龄前儿童中使用药理学干预措施。
脱碳复杂的工业能源系统是减轻气候变化的重要步骤。设计此类部门耦合的工业能源系统向低碳设计的过渡非常具有挑战性,因为在系统设计中,必须考虑成本效益的操作和整个生命周期中环境影响的减少。可以使用软件来确定最佳系统设计:最近,引入了开源框架SECMOD,以通过完全整合生命周期评估来考虑环境影响,以实现多能系统模型的线性优化。在这项工作中,我们扩展了SECMOD,以允许综合决策对于建模工业能源系统至关重要。因此,我们提供了第一个开源的混合企业线性程序框架,并完整地集成了生命周期评估。我们使用secmod来研究扇区耦合的工业能源系统中抽水热量的储能系统的好处,并通过比较经济和气候最佳限度来确定有关系统设计的权衡。
夜间的人造光暴露,包括恒定光(LL),是一种越来越普遍的环境发生,与人类和动物模型的情绪和认知障碍受损有关。多巴胺和多巴胺1受体众所周知可以调节昼夜节律和情绪。这项研究研究了LL对男性和雌性C57BL/6J小鼠的焦虑状,抑郁样和认知行为的影响,并评估了SKF-38393的消耗是否可以缓解这些负面行为抗果。小鼠暴露于LL或标准的12:12光:暗周期(LD)6周,亚组接受SKF-38393或水。所有小鼠的昼夜节律都不断监测,并被置于行为测试中,这些测试测定了它们的焦虑,抑郁症,学习和记忆行为。行为分析表明,LL的多动症和焦虑行为会增加,这两种性别的SKF-38393消费均可减轻这种行为。此外,雄性小鼠在LL下表现出Anhedonia,这是SKF-38393减轻的,而雌性小鼠对LL诱导的Anhedonia具有抵抗力。性别差异在流体消耗中出现,独立于照明条件,女性消耗了更多的SKF-38393,以及对DA的反应行为,包括新颖的对象识别和探索。这些结果表明,多巴胺1受体激动剂的低剂量口服消耗可以改善LL暴露的某些负面行为影响。这项研究强调了影响情绪和行为的慢性光,多巴胺和性别之间的复杂相互作用,这表明多巴胺1受体激动剂在调节行为结果中的潜在调节作用。
高水平的炎性细胞因子诱导神经毒性并催化浮力驱动的神经变性,但是来自小胶质细胞的特定释放机制仍然难以捉摸。在这里,我们表明分泌自噬(SA)是囊泡货物分泌自噬的非悠久模态,可通过SKA2和FKBP5信号来调节神经蛋白 - 流量介导的神经变性。SKA2通过抵消FKBP5功能来抑制SA依赖性IL-1β释放。海马SKA2在雄性小鼠中敲低过度激活SA,从而导致神经蛋白肿瘤,随后的神经变性和六周内完全的河马萎缩。SA的过度激活增加了IL-1β的释放,导致了炎症前喂养的恶性循环,包括NLRP3插入式浮膜激活和Gasdermin d介导的神经毒性,最终导致神经变性。是由男性和雌性人类大脑的蛋白质表达和共免疫沉淀分析的结果表明,SA在阿尔茨海默氏病中被过度激活。总体而言,我们的发现表明,SKA2调节的,多动的SA促进了神经蛋白 - 浮动,并与阿尔茨海默氏病有关,从而提供了对神经素浮肿生物学的机械洞察力。
大型真核基因组被包装到核的受限区域中,以保护遗传密码并提供一个专门的环境来读取,复制和修复DNA。基因组在染色质环和自我相互作用域中的物理组织提供了基因组结构的基本结构单位。这些结构排列是复杂的,多层的,高度动态的,并且影响了基因组的不同区域如何相互作用。通过增强剂促进剂相互作用在转录过程中的作用已得到很好的确定。不太了解的是核结构如何影响DNA复制和修复过程中染色质交易的大量交易。在这篇综述中,我们讨论了在细胞周期中如何调节基因组结构,以影响复制起源的定位和DNA双链断裂修复的协调。基因组结构在这些细胞过程中的作用突出了其在保存基因组完整性和预防癌症的关键参与。
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帕金森氏病(PD)是一种神经退行性疾病,其特征在于黑质nigra pars compacta(SNC)中多巴胺能神经元的逐渐丧失和刘易身体的出现,主要由α-溶核蛋白蛋白的无溶量积累组成。帕金森氏病(PD)是全球老年人中第二常见的神经系统疾病,影响了全球人口的大约0.3%,60岁以上的个体患者患病率为1-3%(Tysnes and Storstein,2017年)。在巴西,一项研究表明,老年人的患病率为3.3%,这显着促进了该年龄段的发病率和死亡率(Bovolenta andFelício,2016年)。预测表明,到2040年,PD将影响1700万人,主要是男性,种族或族裔群体之间没有显着差异,而衰老是最重要的危险因素(Dorsey等,2018)。