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引用：Caushaj R, Bellinato F, Gisondi P, Girolomoni G (2024) 胫前营养不良性大疱性表皮松解症通过 Upadacitinib 成功治疗：
胫前营养不良性大疱性表皮松解症 (PDEB) 是一种罕见的营养不良性大疱性表皮松解症亚型，由 VII 型胶原蛋白编码基因突变引起，其特征是胫骨区域出现剧烈瘙痒的丘疹、斑块和大疱性病变。本文，我们报告了一名 58 岁的隐性 PDEB 男性，每日服用 30 毫克乌帕替尼（一种选择性 JAK-1 抑制剂）成功治愈。患者出现多个紧张性大疱、紫红色丘疹结节性病变和严重瘙痒（VAS 10/10）。之前的治疗包括氯倍他索和他克莫司乳膏、泼尼松、环孢菌素和度匹鲁单抗，但效果甚微。一个月后，患者临床症状明显改善，病变缩小，瘙痒明显减少（VAS 0/10）。未发现药物相关副作用或实验室异常。停药后，疾病在几天内复发；然而，每天重新服用 30 毫克的乌帕替尼可产生类似的临床益处。需要进一步研究以评估 JAK 抑制剂是否可以为 PDEB 患者提供有效的症状缓解。
新闻稿 Dupixent 是首个也是唯一一个在治疗大疱性类天疱疮患者中实现疾病缓解和症状显著改善的生物制剂
• 研究达到了中度至重度疾病成人患者的主要终点和所有关键次要终点；使用 Dupixent 获得持续疾病缓解的患者比使用安慰剂的患者多五倍 • Dupixent 是第一个在这种使人衰弱并危及生命的疾病中显示出显着的类固醇减量作用的药物 • 如果获得批准，Dupixent 将成为美国和欧盟第一个也是唯一一个治疗 BP 的靶向药物 巴黎和纽约州塔里敦，2024 年 9 月 11 日。大疱性类天疱疮 (BP) 中的一项 Dupixent (dupilumab) 关键研究 (ADEPT) 达到了主要终点和所有关键次要终点，评估了其在中度至重度疾病成人患者中的研究用途。在研究中，与服用安慰剂的患者相比，使用 Dupixent 获得持续疾病缓解的患者多五倍。持续疾病缓解的定义是完全临床缓解，到第 16 周完成口服皮质类固醇 (OCS) 减量，没有复发，并且在 36 周治疗期间没有使用挽救疗法。 Dupixent 此前已获得美国食品药品管理局授予的 BP 孤儿药资格认定，该资格认定适用于治疗美国患病人数不足 20 万人的罕见病的在研药物。这项研究将支持全球监管提交，今年晚些时候将从美国开始。BP 是一种慢性复发性疾病，其特征是剧烈瘙痒和水泡、皮肤发红和疼痛的慢性病变。水泡和皮疹可覆盖身体大部分区域，导致皮肤出血和结痂，导致患者更容易感染并影响其日常功能。
靶向核糖体编辑在连接性大疱性表皮松解症中补充皮肤锚蛋白 LAMB3
严重交界性大疱性表皮松解症是一种罕见的遗传性产后致死性皮肤病，主要由 LAMB3 基因中的无义/过早终止密码子 (PTC) 序列变体引起。LAMB3 编码 LAMB3，即表皮 e 真皮皮肤锚定层粘连蛋白 332 的 b 亚基。PTC mRNA 的大多数翻译读段都会产生截短的、无功能的蛋白质，而内源性 PTC 读通机制会产生最低水平和不足的全长蛋白质。传统的翻译读通诱导药物会放大内源性 PTC 读通；然而，翻译读通诱导药物要么具有蛋白毒性，要么是非选择性的。核糖体编辑是一种更具选择性且毒性较小的策略。该技术确定了核糖体蛋白 L35/uL29（即 RpL35）和 RpL35 配体可再利用药物青蒿琥酯和阿扎那韦作为增加全长 LAMB3 产量的分子工具。为了评估活细胞中的配体活性，我们通过双荧光素酶报告基因检测监测了青蒿琥酯和阿扎那韦的治疗。青蒿琥酯治疗后全长 LAMB3 的产量水平增加高达 200%，阿扎那韦治疗后增加高达 150%，在降低药物剂量的情况下与 RpL35 配体联合治疗后增加高达 170%，而不相关的 PTC 报告基因无反应。RpL35 配体在选择性增加全长 LAMB3 方面的生物活性证明为补充严重交界性大疱性表皮松解症中的 LAMB3 的替代靶向治疗途径提供了基础。
一种基于荧光的新型基因编辑分子筛选方法，用于治疗连接性大疱性表皮松解症
摘要：连接性大疱性表皮松解症 (JEB) 是一种严重的起泡性皮肤病，由编码皮肤完整性所必需的结构蛋白的基因突变引起。在本研究中，我们开发了一种适用于研究 JEB 相关 COL17A1 基因表达的细胞系，该基因编码 XVII 型胶原蛋白 (C17)，C17 是一种跨膜蛋白，参与连接基底角质形成细胞和皮肤下层真皮。利用化脓性链球菌的 CRISPR/Cas9 系统，我们将 GFP 的编码序列与 COL17A1 融合，导致 GFP-C17 融合蛋白在人类野生型和 JEB 角质形成细胞中在内源性启动子的控制下组成性表达。我们通过荧光显微镜和蛋白质印迹分析证实了 GFP-C17 的准确全长表达和定位到质膜。正如预期的那样，GFP-C17 mut 融合蛋白在 JEB 角质形成细胞中的表达未产生特定的 GFP 信号。然而，在表达 GFP-COL17A1 mut 的 JEB 细胞中，CRISPR/Cas9 介导的 JEB 相关移码突变修复导致 GFP-C17 恢复，这在融合蛋白的全长表达、其在角质形成细胞单层质膜内以及 3D 皮肤等效物的基底膜区内的准确定位中显而易见。因此，这种基于荧光的 JEB 细胞系有可能作为筛选个性化基因编辑分子和体外应用以及在适当的动物模型中体内应用的平台。
大疱性类天疱疮的细胞因子环境
大疱性类天疱疮 (BP) 是最常见的自身免疫性大疱性疾病，其特征是严重瘙痒和皮肤起水疱。对胶原蛋白 XVII（也称为 BP180）的耐受性丧失是 BP 的主要致病事件，导致产生 IgG 自身抗体，这些抗体主要针对 BP180 的近膜细胞外非胶原蛋白 16 A (NC16A) 结构域。自身抗体与基底膜区结合后，会激活复杂的炎症网络；该炎症环路涉及补体级联和角质形成细胞、淋巴细胞、肥大细胞和粒细胞释放多种炎症细胞因子、趋化因子和蛋白酶。总的来说，这些事件破坏了真皮-表皮连接的完整性，导致表皮下起水疱。最近的进展已使人们发现了 BP 的新治疗靶点，其治疗主要基于长期使用局部和全身皮质类固醇。例如，针对 2 型 T 辅助细胞相关细胞因子（如白细胞介素 4 和白细胞介素 13）已在病例系列和研究中显示出有意义的临床疗效；由于这些细胞因子在 BP 的慢性维持期中发挥着重要作用，因此也尝试针对 IL-17 和 IL-23。在这篇综述文章中，我们讨论了表征 BP 炎症的复杂细胞因子环境，重点介绍了目前正在研究作为这种危及生命的疾病的现在和未来治疗靶点的分子。
新冠疫苗会使大疱性类天疱疮恶化吗？
甚至在 COVID-19 出现之前，就已经广泛报道了疫苗可能导致自身免疫性疾病的说法。随着全球抗 SARS-CoV-2 免疫运动的开展，接种疫苗后自身免疫性疾病发病或复发的说法开始增多。这种现象也未能逃脱皮肤病的困扰，例如自身免疫性大疱性疾病 (AIBD)。疫苗诱发的大疱性类天疱疮 (BP) 引起了特别的关注。然而，这种关联目前存在争议。值得注意的是，COVID-19 本身似乎与 BP 诱发无关，文献中仅报道了两例 (1,2)。迄今为止，文献中已报道了 51 例 COVID-19 疫苗接种后出现的大疱性类天疱疮 (BP) 病例，作为单例报告或小规模病例系列。然而，在报告的 51 例病例中，有 2 例患者同时接触了另一种已知的 BP 诱因，即格列汀治疗 (3,4)。此外，最近发表的一项大规模（超过 100 万人）队列研究发现，大疱性类天疱疮的从头发展与 mRNA COVID-19 疫苗接种之间没有关系 (5)。尽管如此，正如这些作者所说，他们的研究仅报告了新发大疱性类天疱疮的风险，并没有提供有关疫苗接种是否会加剧或导致病情恶化的见解。因此，根据现有文献，COVID-19 或抗 COVID-19 疫苗轻易诱发 BP 的可能性似乎很小。尽管如此，抗 COVID-19 疫苗可能与其他可能加剧疾病爆发的因素一起成为诱因。事实上，已有报道称 BP 患者在接种疫苗后缓解期间出现复发。迄今为止，已发表 6 例先前诊断为 BP 的患者病情发作病例（表 1）。在我们的临床实践中，我们仅观察到少数接种 COVID-19 疫苗后出现血压突然升高的病例。
大疱性表皮松解症诊断的基因组
关于 EB 的诊断和分类。 J Am Acad Dermatol. 2008；58：931---50。 6. Oliveira ZN、Périgo AM、Fukumori LM 和Aoki V. 遗传性大疱性表皮松解症的免疫学映射。胸罩皮肤科。 2010；85：856---61。 7. Has C, He Y.研究技术变得简单：大疱性表皮松解症的免疫荧光抗原图谱。 J Invest Dermatol。 2016；136：e65---71。 8. Takeichi T、Liu L、Fong K、Ozoemena L、McMillan JR、Salam A 等人。全外显子组测序提高了诊断性大疱性表皮松解症实验室的突变检测能力。 Br J 皮肤病学。 2015；172：94---100。 9. Tenedini E、Artuso L、Bernardis I、Artusi V、Percesepe A、De Rosa L 等。基于扩增子的下一代测序：大疱性表皮松解症分子诊断的有效方法。 Br J 皮肤病学。 2015；173：731---8。 10. Has C、Küsel J、Reimer A、Hoffmann J、Schauer F、Zimmer A 等。靶向二代测序在大疱性表皮松解症诊断中的地位。 Acta Derm Venereol。 2018；98：437---40。 11. Vahidnezhad H、Youssefian L、Saeidian AH、Touati A、Sotoudeh S、Abiri M 等人。多基因下一代测序面板可识别患有未知亚型大疱性表皮松解症的患者的致病变异：具有预后意义的亚分类。 J Invest Dermatol。 2017；137：2649---52。 12. Lucky AW、Dagaonkar N、Lammers K、Husami A、Kissell D 和 Zhang K. 一种用于诊断大疱性表皮松解症的综合下一代测序检测方法。小儿皮肤病学。 2018；35：188---97。 13. Mariath LM、Santin JT、Frantz JA、Doriqui MJR、Kiszewski AE、Schuler-Faccini L. 巴西大疱性表皮松解症的遗传基础概述：发现新的和复发的致病变异。临床遗传学。 2019；96：189---98。 14.Yiasemides E、Walton J、Marr P、Villanueva EV、Murrell DF。透射电子显微镜与免疫荧光成像在大疱性表皮松解症诊断中的对比研究。 Am J Dermatopathol。 2006；28：387---94。 15. Saunderson RB、Vekic DA、Mallitt K、Mahon C、Robertson SJ、Wargon O. 一项回顾性队列研究，评估与免疫荧光和
针对 2 型炎症治疗大疱性...
大疱性类天疱疮 (BP) 是一种自身免疫性起泡性疾病，常发生于患有瘙痒和紧张性大疱的老年患者。虽然标准治疗包括类固醇、类固醇减量剂和抗炎疗法，但临床医生越来越多地使用非说明书的新型生物制剂治疗难治性病例。我们最近报道了一例使用 dupilumab 成功治疗 BP 的病例，dupilumab 是一种单克隆白细胞介素 4 受体 α (IL-4Rα) 抗体，可通过双重抑制 IL-4 和 IL-13 信号传导来调节 2 型炎症。在这里，我们讨论了 dupilumab 和某些其他生物制剂在治疗 BP 方面的报告疗效如何表明 2 型炎症是 BP 发病机制的重要驱动因素。此外，dupilumab 成功治疗其他瘙痒性皮肤病患者的报告强调了 2 型炎症（特别是通过 IL-4R 信号传导）在慢性瘙痒中的重要性。这些生物疗法的快速发展为炎症性皮肤病的研究和治疗提供了新的机遇。