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World File Search System奠基者
萨格奈-拉克的遗传负担与奠基者效应有关
摘要 19 世纪，魁北克省的萨格奈-圣让湖 (SLSJ) 地区由来自 17 世纪从法国开始并一直持续到 20 世纪初魁北克省的连续移民潮中的先驱者定居。SLSJ 人群的遗传结构被认为是三重奠基者效应的产物，其特点是一些罕见遗传病的发病率较高。进行了多项研究，阐明了当前 SLSJ 居民的历史、人口和遗传背景，以评估这些罕见疾病的起源及其在人群中的分布。得益于新测序技术的发展，导致最普遍疾病的基因和变异被确定。结合 BALSAC 人群数据库等其他资源，确定致病基因和致病变异可以评估其中一些奠基者突变对人群健康的影响，并基于携带者检测设计精准医疗公共卫生策略。此外，它还刺激了许多公共项目的建立。我们在此报告了 SLSJ 地区遗传性疾病和创始突变子集的回顾和更新。数据来自已发表的科学资料。这项工作扩展了对这些罕见疾病的当前频率、该人群中其他罕见遗传疾病的频率、为该人群提供的携带者测试的相关性以及目前可用的治疗方法和关于这些遗传疾病未来治疗途径的研究的认识。
原发性免疫缺陷的基因治疗
原发性免疫缺陷 (PID) 是一种遗传性、危及生命的疾病，其特征是易受感染、恶性肿瘤风险增加、自身免疫和炎症。它们的出现是由于 300 多个基因出现异常，这些基因控制着先天性和适应性免疫系统中一系列免疫亚群的发育或功能。1 在全球范围内，它们是一种罕见疾病，发病率为 1：10 000 个新生儿，2 尽管在近亲结婚率较高的国家，3 或存在创始突变的人群中，这一数字可能会高出 20 倍。4-6 症状通常出现在儿童时期，历史上治疗选择有限，主要集中在支持性治疗，造血干细胞移植 (HSCT) 是唯一的治愈方法。随着时间的推移，这项技术已经发展起来，在某些情况下，相关的发病率和死亡率已大幅降低。然而，成功仍然很大程度上取决于能否获得良好的人类白细胞抗原 (HLA) 匹配供体，在因移植物抗宿主病 (GvHD)、感染和移植物排斥而导致的错配情况下，存活率会降低。在没有合适的 HLA 匹配供体的情况下，自体基因校正干细胞疗法提供了一种有吸引力的替代方案，有可能避免 GvHD，并且通常能够使用毒性和免疫抑制性较低的预处理方案。作为免疫系统的奠基者，造血干细胞 (HSC) 提供了一个相对容易获得的治疗目标，无论是通过直接骨髓采集，还是最近首选的白细胞分离术。在粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 和普乐沙福介导的从骨髓到外周的动员后，采集
2020 年末出现多种影响 677 位氨基酸的 SARS-CoV-2 刺突蛋白变体谱系
摘要。严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 刺突蛋白 (S) 在宿主细胞进入中起着关键作用。影响 S 的非同义替换并不罕见，并且已在许多 SARS-CoV-2 谱系中固定下来。这些突变的一部分能够逃避中和抗体，或被认为通过增加对细胞进入受体血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 的亲和力等机制增强传播。新墨西哥州和路易斯安那州的独立基因组监测计划同时检测到大量 20G 分支（谱系 B.1.2）感染的快速增加，这些感染携带 S 中的 Q677P 替换。该变体于 10 月 23 日首次在美国发现，但在 2020 年 12 月 1 日至 2021 年 1 月 19 日期间，它分别占路易斯安那州和新墨西哥州测序的所有 SARS-CoV-2 基因组的 27.8% 和 11.3%。 Q677P 病例主要在美国中南部和西南部发现；截至 2021 年 2 月 3 日，GISAID 数据显示美国有 499 个该变体的病毒序列。系统发育分析显示至少六个不同的 Q677H 亚谱系独立进化和传播，首次采集日期从 2020 年 8 月中旬到 11 月下旬不等。来自 20G（B.1.2）、20A（B.1.234）和 20B（B.1.1.220 和 B.1.1.222）分支的四个 677H 分支每个分支包含大约 100 个或更少的测序病例，而一对不同的 20G 分支簇分别由 754 个和 298 个病例代表。尽管采样偏差和奠基者效应可能导致了 S:677 多态性变体的出现，但该位置与 S1/S2 边界的多碱基裂解位点的接近性与其在细胞进入过程中的潜在功能相关性一致，表明可能赋予传播或传播优势的特征的平行进化。总之，我们的研究结果表明了同步趋同进化，从而推动了进一步评估 S:677 多态性对蛋白水解加工、细胞趋向性和传递性的影响。