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晚期肝细胞癌患者经动脉化疗栓塞术 (TACE) 联合阿帕替尼与 TACE 联合索拉非尼的疗效比较：多中心
在过去十年中，尽管所有肿瘤的发病率呈下降趋势，但肝细胞癌 (HCC) 的发病率却有所上升，东亚地区占了新病例的很大一部分 (1,2)。超过 60% 的 HCC 病例在诊断时已是中期或晚期，大多无法进行治愈性治疗 (3)。根据欧洲肝脏研究协会的临床指南，全身治疗是目前推荐的晚期 HCC [巴塞罗那诊所肝癌 (BCLC) C 期] 的治疗方法 (4)。索拉非尼是一种阻断肿瘤血管生成和生长的多激酶抑制剂，被公认为晚期 HCC 的首个靶向药物。然而，与安慰剂相比，索拉非尼的疗效并不显著，可将 HCC 患者的中位总生存期 (OS) 延长 2.8 个月 (5)。在亚太地区，这种生存获益甚至更为微不足道（OS：6.5 个月 vs. 4.2 个月）(6)。随后，建议将经动脉化疗栓塞术 (TACE) 与索拉非尼联合使用，以在不可切除的肝细胞癌中发挥协同治疗作用。其基本原理是索拉非尼可以抑制 TACE 后的新生血管生成 (7,8)。多项试验已证明，与索拉非尼或 TACE 单药治疗相比，这种联合治疗对肝细胞癌患者的可行性和疗效更佳 (9-11)。然而，不令人满意的缓解率和异质性生存获益仍然促使研究人员寻找新的靶向药物、改进的介入疗法和最佳组合 (12-16)。
达拉非尼-帕比司他盐：提高 BRAF 黑色素瘤细胞的溶解速度和抑制作用
摘要：组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 帕比司他 (PAN) 和 b-快速加速纤维肉瘤 (BRAF) 抑制剂达拉非尼 (DBF) 的药物 - 药物盐共晶体的共结晶，得到双药物盐的单晶体，该单晶体由 12 元环结构中离子化的帕比司他铵供体和达拉非尼磺酰胺阴离子受体之间的 N + - H ··· O 和 N + - H ··· N - 氢键稳定。与水性酸性介质中的单个药物相比，通过盐组合可实现两种药物的更快溶解速度。在胃液 pH 1.2（0.1 N HCl）下，在 T max 小于 20 分钟时，溶出速率的峰值浓度（C max）为：PAN 约 310 mg cm − 2 min − 1，DBF 约 240 mg cm − 2 min − 1，而纯药物的溶出值分别为 10 和 80 mg cm − 2 min − 1。在 BRAF V600E 黑色素瘤细胞 Sk-Mel28 中分析了新型快速溶解盐 DBF − · PAN +。与单独的 PAN（45.3 ± 12.0 nM）相比，DBF − · PAN + 将剂量反应从微摩尔浓度降低到纳摩尔浓度，并将 IC 50（21.9 ± 7.2 nM）降低了一半。黑色素瘤细胞的溶解度增强和存活率降低表明新型 DBF − · PAN + 盐在临床评估中具有潜力。
病例报告：奥拉帕尼对 ATM 突变小细胞食管癌表现出令人满意的临床效果
小细胞食管癌 (SCEC) 是一种罕见的、未分化的癌症，恶性程度高，且早期全身转移。放化疗和手术一直是 SCEC 的主要治疗策略，但这两种策略的预后都较差。需要制定一种最佳的标准治疗方法来改善预后并限制相关死亡率。在本研究中，我们描述了使用下一代测序对一名 SCEC 患者的原发病灶和外周血进行鉴定，ATM 是参与同源重组缺陷 (HRD) 途径的基因，该患者在切除和放化疗后复发。此外，我们对患者进行了 PARP 抑制剂奥拉帕尼治疗 HRD 肿瘤并获得部分缓解。这是首次证明奥拉帕尼成功治疗伴有 ATM 突变的 SCEC 的证据。研究结果表明，使用奥拉帕尼针对 HRD 基因突变或使用相应药物针对可操作的基因突变，可能是 SCEC 的有效治疗选择，尽管这需要进一步研究。
基于尼宁的治疗
缺乏对抗木质甲壳虫Fastidiosa（XF）的可持续策略突出了对新型实用抗菌工具的紧迫需求。在这项研究中，乳酸乳酸乳酸亚生成乳杆菌。乳酸菌株ATCC 11454（乳酸乳杆菌）以其生产奈瑟蛋白A而闻名，对XF亚种进行了体外测试。pauca。初步研究表明，乳乳杆菌对XF表现出强的拮抗活性。因此，通过体外和植物实验的结合，对尼沙蛋白A的功效进行了全面评估。采用可行的定量PCR，点测定，浊度降低测定，荧光显微镜和透射电子显微镜的体外研究表明，在最小的0.6 mg/mL的最小致死浓度下，尼沙蛋白对XF的鲁棒性杀菌作用。由荧光和透射电子显微镜产生的结果表明，尼沙蛋白直接和快速与XF细胞的膜相互作用，从而导致细菌细胞在几分钟内破坏。在Planta测试中，Nisin还证明了在接种后74天无症状74天内解决烟草本植物中XF感染的能力。此外，RPLC-ESI-MS/MS分析表明，尼生蛋白转移到植物的所有部分，并保持完整长达9天。首次，这项研究强调了基于尼我们的策略，作为一种现实且环保的方法，可以进一步研究该领域的XF感染。
低剂量 Pacritinib（III 期 Jak2 抑制剂）联合治疗可显著增加 P-gp 过表达且具有多药耐药性的癌细胞的凋亡
摘要。背景/目的：P-糖蛋白 (P-gp) 的过度表达是多药耐药 (MDR) 的主要机制。与 Janus 激酶 2 (Jak2) 抑制剂联合治疗可使 P-gp 过度表达的耐药癌细胞敏感。在本研究中，我们评估了目前处于 III 期临床试验中的 Jak2 抑制剂帕克替尼。材料和方法：进行显微镜观察、细胞活力测定、菌落形成测定、罗丹明摄取试验、膜联蛋白 V 分析、荧光激活细胞分选 (FACS) 和蛋白质印迹分析，以进一步研究作用机制。结果：我们发现当将帕克替尼与长春新碱 (VIC) 一起施用给 P-gp 过度表达的耐药 KBV20C 细胞时，帕克替尼降低了细胞活力，诱导了 G2 停滞，并上调了早期细胞凋亡。此外，VIC-帕克替尼治疗细胞中的细胞凋亡和 G2 停滞与 pH2AX 表达的上调有关。帕克替尼的 P-gp 抑制活性比二甲基亚砜 (DMSO) 处理的对照高出约 2 倍，表明 VIC-帕克替尼致敏涉及帕克替尼的 P-gp 抑制作用。与 VIC 类似，其他抗有丝分裂药物（长春瑞滨、长春花碱和艾日布林）也可以通过与帕克替尼联合治疗对 KBV20C 细胞产生致敏作用。此外，将帕克替尼与之前鉴定的 Jak2 抑制剂进行比较表明，在 KBV20C 细胞中，VIC-帕克替尼组合在较低剂量下具有与 VIC-CEP-33779 或 VIC-NVP-BSK805 组合类似的致敏作用。总体而言，Jak2 抑制剂和 VIC 联合治疗通过诱导早期细胞凋亡来增敏 P-gp 过表达的耐药癌细胞。结论：总的来说，pacritinib 诱导 G 2 停滞，降低细胞活力，具有高 P-gp 抑制活性，并上调
IGFBP3 通过调节晚期前列腺癌中的 EGFR 信号传导来促进对 Olaparib 的耐药性
摘要 奥拉帕尼是一种开创性的 PARP 抑制剂 (PARPi)，被批准用于治疗存在 DNA 修复缺陷的去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 肿瘤，但已有临床耐药记录。为了研究获得性耐药性，我们通过对 LNCaP 和 C4-2B 细胞系进行长期奥拉帕尼治疗，开发了奥拉帕尼耐药 (OlapR) 细胞系。在这里，我们发现 IGFBP3 在奥拉帕尼耐药的获得性 (OlapR) 和内在性 (Rv1) 模型中高度表达。我们表明 IGFBP3 表达通过激活 EGFR 和 DNA-PKcs 增强 DNA 修复能力，从而促进奥拉帕尼耐药性。IGFBP3 耗竭通过促进 DNA 损伤积累，随后在耐药模型中促进细胞死亡，从而增强奥拉帕尼的疗效。从机制上看，我们表明，沉默 IGFBP3 或 EGFR 表达会降低细胞活力，并使 OlapR 细胞对 Olaparib 治疗重新敏感。通过吉非替尼抑制 EGFR 可抑制 OlapR 细胞的生长并提高 Olaparib 敏感性，从而模拟 IGFBP3 抑制。总之，我们的结果强调 IGFBP3 和 EGFR 是 Olaparib 耐药性的关键介质。
在印度东北部曼尼普尔省塞帕蒂区使用的传统药用植物的民族植物
本研究介绍了从曼尼普尔塞帕蒂地区收集的重要民族医学植物的数据。该领域缺乏现代医疗设施，并且仍在实践传统的医疗保健系统。从23名线人中记录了46个以下家庭的82种植物物种。开放式和半结构化的问卷用于收集数据。民族植物学指数用于指示民族医学的优势，意义和应用。最高的ICF值是肾脏疾病，一般健康或身体弱点和口腔护理，其次是皮肤病（0.76）。Rhus Chinensis Mill（0.52）具有引文值的最高相对频率，其次是Zingiber officinale Roscoe（0.39），Psidium guajava l。（0.39），Gynura cusimbua（d.don）S.Moore（0.35），牛角素Indimum（L.）Kurz（0.35）。汤剂（47％）是最常用的制备方法，其次是原始/新鲜（22％），糊状（8％），果汁（8％），压碎（10％），粉末（2％），输注（2％）和浸润（1％）。在我们的研究中，发现11种植物物种具有100％的富裕度。这些物种可能是具有潜在药理活性的新生物分子的真正自然储层。因此，通过文档和科学研究保护这种遗产是必不可少的要求。
俄克拉荷马州 SoonerCare Danziten（尼洛替尼）先前...
处方人员签名：日期：我保证所示治疗是医学上必要的，并且据我所知所有信息均真实准确。未能完整填写此表格将导致处理延迟。
范围界定报告 贝尔格莱德 - 尼什铁路线，第三标段 帕拉钦 - 特鲁巴勒
表 1. 有关环境和社会参数的主要国家立法 ...................................................................................................................... 21 表 2. 与许可程序相关的法律 ................................................................................................................................................ 37 表 3. 欧洲复兴开发银行的项目影响报告书 ............................................................................................................................................. 41 表 4. 环境和社会影响评估与塞尔维亚环境影响评估流程之间的异同 ............................................................................................. 43 表 5. 贝尔格莱德 - 尼什铁路线的拟议分段 ............................................................................................................. 49 表 6. 桥梁和桥梁结构 ................................................................................................................................................ 53 表 7. 车站数量和位置 ................................................................................................................................................ 53 表 8. 相关设施信息 ................................................................................................................................................ 59 表 9. 主要标准及加权系数 ............................................................................................................................................. 63 表 10. 各方案对人口的社会影响 ................................................................................................................................ 64 表 11. 各方案的平均噪音影响，考虑了较大的定居点................................................................................................................................ 65 表 12. 三种方案影响概览................................................................................................................................... 66 表 13. 平均二氧化碳排放量，以每客公里和每吨公里计算......................................................................................................................... 68 表 14. 最终选定的标准集......................................................................................................................................................... 68 表 15. 所有替代方案按每个子标准给出的数值.................................................................................................................... 69 表 16. 替代方案比较......................................................................................................................................................... 71 表 17. 替代方案比较......................................................................................................................................................... 73 表 18. 替代方案比较............................................................................................................................................................................. 74 表 19. 替代方案比较 ................................................................................................................................................ 76 表 20. 剖面 Obrež-Ratare, PD 182 的地下水位 ...................................................................................................... 107 表 21. 剖面 Varvarin-Ćićevac, PL-191 的地下水位 ............................................................................................. 107 表 22. 剖面 Striža-new, 951А 的地下水位 ............................................................................................................. 107 表 23. 剖面 Žitkovac-RO Moravica, 505 的地下水位 ............................................................................................. 108 表 24. 剖面 Bobovište, 500 的地下水位 ............................................................................................................. 108 表 25. 剖面 mramor 的地下水位 ............................................................................................................................. 108 表 26. 保护区 - 地下水卫生保护区概览来源...................................................................................................................................................................................................... 113 表 27. 2017 年至 2021 年期间南摩拉瓦河*平均月流量（Qavg）值概览 ...................................................................................................................................................................................... 119 表 28. 2017 年至 2021 年期间南摩拉瓦河*平均月水位（havg）值概览 ............................................................................................................................................................................. 120 表 29. 水分类 ...................................................................................................................................................................................................... 121108 表 24. Bobovište, 500 剖面地下水位..................................................................................................................... 108 表 25. mramor 剖面地下水位...................................................................................................................................... 108 表 26. 保护区 - 地下水源卫生保护区概览......................................................................................................................... 113 表 27. 2017 年至 2021 年期间南摩拉瓦河*平均月流量 (Qavg) 值概览 ............................................................................................................................. 119 表 28. 2017 年至 2021 年期间南摩拉瓦河*平均月水位 (havg) 值概览 ............................................................................................................................................. 120 表 29. 水分类......................................................................................................................................................................... 121108 表 24. Bobovište, 500 剖面地下水位..................................................................................................................... 108 表 25. mramor 剖面地下水位...................................................................................................................................... 108 表 26. 保护区 - 地下水源卫生保护区概览......................................................................................................................... 113 表 27. 2017 年至 2021 年期间南摩拉瓦河*平均月流量 (Qavg) 值概览 ............................................................................................................................. 119 表 28. 2017 年至 2021 年期间南摩拉瓦河*平均月水位 (havg) 值概览 ............................................................................................................................................. 120 表 29. 水分类......................................................................................................................................................................... 121
阿帕替尼逆转晚期HER2阳性乳腺癌抗HER2耐药：两例报道及文献复习
肿瘤血管生成是恶性肿瘤发生、发展的重要机制之一，有助于肿瘤的生长和转移。血管内皮生长因子（VEGF）在血管生成中起着至关重要的作用，因此抗血管生成治疗已成为一种重要的抗肿瘤治疗方式（7）。阿帕替尼是一种高选择性的血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）小分子TKI，可阻断下游信号通路的传递，明显抑制肿瘤的增殖（8）。目前阿帕替尼尚未获批用于乳腺癌，但其在晚期胃癌中具有良好的疗效和安全性（9）。目前，阿帕替尼逆转HER2耐药晚期乳腺癌的疗效报道较少，有报道称阿帕替尼单药治疗在HER2靶向治疗耐药的晚期HER2阳性乳腺癌中有良好的获益（10）。我们考虑阿帕替尼联合抗 HER2 疗法是否可以逆转 HER2 耐药性。