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转座元件的压抑增强了干扰素beta信号传导和
图1：与光子相比，质子辐射的类器官显示出更高的自我更新能力和IFN-β响应。（a）自我更新测定法的示意图。在第5天进行辐照，并在第18天的自我更新后计算了按器官形成效率（Ofe％）的定量。（b）自我更新后培养中器官的代表性图像。比例尺，100 µm。（c）相对于对照样品的折叠变化（FC）所示的器官定量。n = 9动物/病情。（d）大量RNA-Seq分析的示意图。RNA。（e）前10名重要（p.adj。<0.05）在辐照后2和6天，质子与控制和光子对照中的生物过程。（f）显着（p <0.05）ISG的基因表达水平从辐照后6天的类器官的大量RNA-seq数据推断出来。数据相对于对照样品显示为log 2 FC。（g）辐照后6天对ISG的RT-QPCR分析。数据相对于对照样品显示为FC。n = 4个动物/状况。（h）辐照后6天后对类器官的STAT1，PSTAT1和GAPDH的Western印迹分析。（i）STAT1的蛋白质印迹定量（图1i和S2e）。STAT1蛋白水平的GAPDH标准化。 数据相对于对照样品显示为FC。 n = 6只动物/状况。 数据是平均值±s.e.m。 学生的T检验和双向ANOVA。 *p <0.05，** p <0.01。STAT1蛋白水平的GAPDH标准化。数据相对于对照样品显示为FC。n = 6只动物/状况。数据是平均值±s.e.m。学生的T检验和双向ANOVA。*p <0.05，** p <0.01。另请参见图S1和S2。
标题：靶向 EIF4A 可触发干扰素反应以协同化疗和
。CC-BY-ND 4.0 国际许可证下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 9 月 28 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.09.28.559973 doi：bioRxiv 预印本
SP140抗性途径调节干扰素mRNA稳定性和抗病毒免疫
SP140抗拒途径调节干涉mRNA稳定性和抗病毒免疫力Kristen C. Witt 1,2，Adam Dziulko 3，Joohyun An 1,2 An 1,2，Ophelia Vosshall Lee 1,2，Grace Liu 1,2 Kotov 1,2 , Preethy Abraham 1,2 , Angus Y. Lee 5 , Harmandeep Dhaliwal 5 , Laurent Coscoy 1,2 , Britt Glaunsinger 2,6,7 , Edward B. Chuong 3 , Russell E. Vance 1,2,5,6 1 Division of Immunology and Molecular Medicine, University of California, Berkeley, CA, USA 2 Department of Molecular and Cell Biology, University of美国加利福尼亚州加利福尼亚州，加利福尼亚州，美国3分子，细胞和发育生物学和生物露台研究所，科罗拉多大学科罗拉多大学博尔德大学，美国科罗拉多州科罗拉多州科罗拉多大学，美国4个国家癌症研究所，美国医学博士弗雷德里克，美国马里兰州弗雷德里克，美国医学博士，美国5个癌症研究实验室5 ＆Microbial Biology，加利福尼亚大学，加利福尼亚州伯克利分校，美国摘要I型干扰素（IFN-IS）对于抗病毒免疫至关重要，但必须严格调节。保守的转录阻遏物SP140通过未知机制抑制干扰素β（IFNB1）表达。我们发现，SP140不抑制IFNB1转录，而是通过直接抑制先前未表征的调节剂的表达来对IFNB1 mRNA稳定性进行负调节，我们称之为抗性（通过稳定转录物的稳定，先前被称为Annexin-2受体的稳定剂的抑制剂）。sp140位于核体内，点状结构在沉默的DNA病毒基因表达中起着重要作用。抵抗通过抵消由RNA结合蛋白的Tristetraprolin（TTP）家族介导的IFNB1 mRNA不稳定的IFNB1 mRNA稳定性，而CCR4-not-not not not notylase络合物则介导。与该观察结果一致，我们发现SP140抑制了Gammaherpesvirus MHV68的复制。SP140的抗病毒活性与调节IFNB1的能力无关。我们的结果为SP140建立了双重抗病毒和干扰素调节功能，并确定SP140抗性途径是IFNB1 mRNA稳定性的新调节剂。引言I型干扰素（IFN-IS）是细胞因子，在抗病毒免疫，自身免疫性和癌症1-3中起着核心作用。IFN-IS包括IFNB1和许多IFNA和其他同工型，它们通过IFNα受体（IFNAR）发出信号，以诱导数百个反感染3,4的干扰素刺激基因（ISGS）。 详细列举了导致IFNB1诱导的途径5,6。 然而，尽管长期以来，IFNB1 mRNA在细胞7中迅速翻转，但对控制IFNB1 mRNA稳定性的途径知之甚少。 这是令人惊讶的，因为mRNA更新是许多其他细胞因子8,9的关键调节点。 此外，大量证据表明，IFN-I负调节的重要性，因为过度的IFN-I可以驱动自身免疫性10，并且对细菌感染的敏感性6。IFN-IS包括IFNB1和许多IFNA和其他同工型，它们通过IFNα受体（IFNAR）发出信号，以诱导数百个反感染3,4的干扰素刺激基因（ISGS）。详细列举了导致IFNB1诱导的途径5,6。然而，尽管长期以来，IFNB1 mRNA在细胞7中迅速翻转，但对控制IFNB1 mRNA稳定性的途径知之甚少。这是令人惊讶的，因为mRNA更新是许多其他细胞因子8,9的关键调节点。此外，大量证据表明，IFN-I负调节的重要性，因为过度的IFN-I可以驱动自身免疫性10，并且对细菌感染的敏感性6。
I型干扰素信号在髓样抗肿瘤免疫中的作用
肿瘤通常在慢性炎症中出现，因此在免疫学上高度活跃的壁ni。虽然免疫细胞能够识别和去除转化的细胞，但肿瘤最终通过塑造其即时的微环境来逃避对免疫系统的控制。在这种情况下，巨噬细胞在采用肿瘤相关的表型之前最初发挥抗肿瘤功能，而巨噬细胞抑制抗肿瘤的免疫反应，甚至可以维持一种闷热的炎症，增长了肿瘤的肿瘤微观环境（TME）。I型干扰素（IFNS）是炎症反应的良好调节剂。虽然已显示它们直接抑制肿瘤的生长，但积累的证据表明它们在改变TME内的免疫细胞功能方面也起着重要作用。在本综述中，我们关注I型IFN对单核细胞和巨噬细胞驱动的抗肿瘤反应的影响。特别是，我们将概述肿瘤内部因素，这些因素会影响IFN刺激的基因（ISG）表达，例如核酸，代谢产物或缺氧的存在。我们将进一步总结当前对IFN对巨噬细胞表型改变的后果的理解，即分化，极化和功能。对于后者，我们将专注于巨噬细胞介导的肿瘤细胞杀伤和吞噬作用，以及巨噬细胞如何通过分泌细胞因子并直接与免疫细胞相互作用来影响其环境。最后，我们将讨论巨噬细胞中I型IFN反应如何影响，应考虑当前和将来的肿瘤疗法。
干扰素诱导的GTPase MXB促进疱疹病毒的capsID拆卸和基因组释放
1德国汉诺威汉诺威医学院病毒学研究所； 2抵抗 - 卓越群，德国汉诺威汉诺威医学院； 3德国慕尼黑慕尼黑技术大学病毒学研究所； 4德国弗莱堡大学弗莱堡大学医学中心病毒学研究所； 5美国普林斯顿大学普林斯顿大学分子生物学系； 6 MRC人类免疫学部门，MRC Weatherall分子医学研究所，Radcliffe医学系，牛津大学，牛津大学，英国； 7德国汉诺威 - 布劳恩斯乔格合作伙伴网站德国感染研究中心（DZIF），德国汉诺威； 8德国汉诺威汉诺威医学院的研究核心单位激光显微镜； 9德国慕尼黑的德国感染研究中心（DZIF），德国慕尼黑1德国汉诺威汉诺威医学院病毒学研究所； 2抵抗 - 卓越群，德国汉诺威汉诺威医学院； 3德国慕尼黑慕尼黑技术大学病毒学研究所； 4德国弗莱堡大学弗莱堡大学医学中心病毒学研究所； 5美国普林斯顿大学普林斯顿大学分子生物学系； 6 MRC人类免疫学部门，MRC Weatherall分子医学研究所，Radcliffe医学系，牛津大学，牛津大学，英国； 7德国汉诺威 - 布劳恩斯乔格合作伙伴网站德国感染研究中心（DZIF），德国汉诺威； 8德国汉诺威汉诺威医学院的研究核心单位激光显微镜； 9德国慕尼黑的德国感染研究中心（DZIF），德国慕尼黑
I型干扰素反应性小胶质细胞形状皮质发育和行为
小胶质细胞是大脑常住的吞噬细胞，可以吞噬突触成分和细胞外基质以及整个神经元。然而，是否有独特的分子机制来调节这些不同的吞噬状态。在这里，我们定义了一个分子截然不同的小胶质细胞子集，其功能是在发育中的大脑中吞噬神经元。我们从转录组合鉴定了I型干扰素（IFN-I）反应型小胶质细胞，该小胶质细胞在出生后第5天在部分晶须剥夺后扩展了20倍，这是一种加速神经回路的压力。原位，IFN-I反应性小胶质细胞是高度吞噬的，并且积极地吞噬了整个神经元。小胶质细胞中IFN-I信号传导（IFNAR1 FL/FL）的条件缺失，而不是神经元导致畸形的小胶质细胞，吞噬吞噬作用停滞，神经元与双链DNA断裂的神经元积累，这是细胞应激的标志物。相反，外源IFN-I足以通过小胶质细胞驱动神经元吞噬并限制受损神经元的积累。IFN-I缺乏小鼠在发育中的体感皮质中具有过量的兴奋性神经元，以及对晶须刺激的触觉超敏反应。 这些数据定义了一种分子机制，小胶质细胞在脑发育的关键窗口中吞噬神经元。 更广泛地，它们揭示了大脑发育中规范抗病毒信号通路的关键稳态作用。IFN-I缺乏小鼠在发育中的体感皮质中具有过量的兴奋性神经元，以及对晶须刺激的触觉超敏反应。这些数据定义了一种分子机制，小胶质细胞在脑发育的关键窗口中吞噬神经元。更广泛地，它们揭示了大脑发育中规范抗病毒信号通路的关键稳态作用。
神经前体细胞通过激活干扰素γ途径来挽救RETT综合征的症状
神经前体细胞（NPC）在几种神经系统疾病中移植的有益作用已很好地确定，它们通常是由免疫调节和神经营养分子的分泌介导的。因此，我们调查了代表女孩严重智障原因的RETT综合征（RTT）是否可能受益于基于NPC的治疗方法。使用体外共培养，我们证明，通过感知病理环境，NPC分泌的因子诱导MECP2典型的形态学和突触缺陷的恢复，典型的MECP2有效神经元。在体内，我们证明了RTT小鼠中NPC的脑内移植显着改善神经功能。为了揭示了介导的益处的分子机制，我们分析了移植动物的转录范围，并揭示了干扰素γ（IFNγ）途径的可能涉及的可能涉及。因此，我们报告了IFNγ挽救突触缺陷的能力，以及MECP2降低模型的运动和认知改变，从而将这一分子途径作为RTT的潜在治疗靶标。
增强辐射诱导的I型干扰素抗肿瘤免疫反应，通过ATM抑制胰腺癌
引言胰腺癌对免疫疗法难治性（1）。局部晚期胰腺癌的护理标准是多构化疗和化学放疗。尽管在过去十年中进行了全身治疗的改善以及辐射改善局部疾病的能力，但生存仍然很差（2，3）。鉴于当地疾病管理对大多数患者的总体生存和神秘转移性疾病的重要性的重要性，总体生存的进一步改善需要有效的疗法，以针对局部和全身性疾病（4）。辐射可以引起I型干扰素（T1IFN）响应，该反应涉及从微核或胞质双链DNA（DSDNA）中释放受损的DNA。传感细胞质DNA是由循环GMP-AMP（CGA）和干扰素基因（STING）的刺激剂介导的（5，6）。胞质DNA可以通过RNA聚合酶III（poliii）转化为RNA，产生胞质RNA，与线粒体RNA一起通过视黄酸诱导基因I（rig-i-i-i）/线粒体抗生素抗生素抗生素 - 抗生素 - 抗生素 - 抗蛋白质（MAVS）（MAVS）（7）（7）（7）（7）。CGAS/STING和RIG-I/MAVS途径都激活了下流罐结合激酶1（TBK1）和转录因子IRF3，最终导致T1IFN产生（9，10）。最近的研究表明，癌细胞类型和种类（人与小鼠）在辐射诱导的T1IFN表达中的CGA/STING和poliii/rig-i/mavs核酸传感途径的相对贡献（8，11）。尽管我们先前的研究（12）建议
干扰素刺激基因的过度表达筛选确定 RARRES3 是弓形虫感染的限制因子
摘要 弓形虫是一种重要的人类病原体，全球约有三分之一的人感染该病。细胞因子干扰素γ (IFNγ) 在感染过程中被诱导，对于限制人体细胞中的弓形虫生长至关重要。生长限制被认为是由于干扰素刺激基因 (ISG) 的诱导所致，这些基因被上调以保护宿主免受感染。尽管 IFNγ 可诱导数百种 ISG，但它们在限制人体细胞中寄生虫生长方面各自的作用仍然有些难以捉摸。为了解决这一缺陷，我们筛选了 414 个 IFNγ 诱导的 ISG 库，以确定影响人体细胞中弓形虫感染的因子。除了可能通过诱导大量下游基因发挥作用的 IRF1 之外，我们还发现 RARRES3 是限制多种人体细胞系中弓形虫过早逸出而产生的单一因子。总体而言，虽然我们成功鉴定出一种新的 IFNγ 诱导的可限制弓形虫感染的因子，但单独表达时能够限制弓形虫感染的 ISG 数量有限，这表明 IFNγ 介导的对弓形虫感染的免疫是一个复杂的、多因素的过程。
长链非编码 RNA LUCAT1 是人类干扰素反应的负反馈调节剂
长链非编码 RNA 是包括免疫反应在内的生物过程的重要调节因子。lncRNA 的免疫调节功能主要在小鼠模型中得到揭示，而对 lncRNA 在人类免疫反应中的了解有限。在这里，我们鉴定出 lncRNA LUCAT1，它在受脂多糖和其他先天免疫刺激刺激的人类髓系细胞中上调。在髓系细胞中靶向删除 LUCAT1 会增加响应 LPS 的 I 型干扰素刺激基因的表达。相反，增加 LUCAT1 表达会导致可诱导的 ISG 反应降低。在活化细胞中，LUCAT1 在细胞核中富集，并与染色质结合。此外，LUCAT1 通过与细胞核中的 STAT1 相互作用来限制干扰素刺激基因的转录。总之，我们的研究强调了 lncRNA LUCAT1 作为诱导后反馈调节因子的作用，其功能是抑制人类细胞的免疫反应。