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慢病毒介导的基因疗法纠正核糖体生物发生，并显示出对钻石黑芬贫血的希望
引言钻石黑芬贫血（DBA，OMIM＃105650）是一种骨髓衰竭（BMF）综合征，其为原始的，其特征在于红细胞内多症（1）。此外，据报道DBA患者的骨髓增生性合成剂，急性髓样白血病和实体瘤的发生率增加（2）。DBA的估计患病率为每百万活产7例（1）。大多数情况与6个核糖体蛋白（RP）基因中的任何一个（RPS19，RPL5，RPS26，RPL11，RPL11，RPL35A和RPS24）有关。实际上，编码RP的80个基因中的任何一个中的任何一个，以及编码小核糖体亚基的11个基因中的任何一个或编码大型亚基的13个基因中的突变（3）（3）。最常见的RP基因是RPS19（所有DBA病例的25％）（1）。此外，最近的报告
A3907 是一种系统性 ASBT 抑制剂，可通过多器官活性改善小鼠胆汁淤积，并显示出与人类的转化相关性
缩写：α-SMA，α-平滑肌肌动蛋白；ALP，碱性磷酸酶；ALT，丙氨酸氨基转移酶；ASBT，顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白；ASBTi，ASBT 抑制剂；ATCC，美国典型培养物保藏中心；AUC inf，从给药时间到最后可测量浓度的 AUC 并外推至无穷大；BAs，胆汁酸；BDL，胆管结扎；C4，7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮；CA，胆酸；CDCA，鹅去氧胆酸；CK7，细胞角蛋白-7；CMC，羧甲基纤维素；Cyp7a1，细胞色素 P450 家族 7 亚家族 A 成员 1；d，天；DCA，脱氧胆酸；DEGs，差异表达基因；GCDCA，甘氨鹅去氧胆酸； GO，基因本体；H&E，苏木精-伊红；IC50，半数最大抑制浓度；LCA，石胆酸；LC-MS/MS，液相色谱串联质谱法；MCA，鼠胆酸；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；MDR3，多药耐药蛋白3；基质金属蛋白酶7 (MMP-7)，基质金属蛋白酶7；NRC，正常大鼠胆管细胞；NTCP，Na+-牛磺胆酸共转运多肽；OST α /OST β，有机溶质转运蛋白α/β；QWBA，定量全身放射自显影；RNAseq，RNA测序；RT-qPCR，定量实时PCR；SAD，单次递增剂量；t 1/2，终末半衰期；UDCA，熊去氧胆酸；WT，野生型。
A3907 是一种系统性 ASBT 抑制剂，可通过多器官活性改善小鼠胆汁淤积，并显示出与人类的转化相关性
缩写：α-SMA，α-平滑肌肌动蛋白；ALP，碱性磷酸酶；ALT，丙氨酸氨基转移酶；ASBT，顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白；ASBTi，ASBT 抑制剂；ATCC，美国典型培养物保藏中心；AUC inf，从给药时间到最后可测量浓度的 AUC 并外推至无穷大；BAs，胆汁酸；BDL，胆管结扎；C4，7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮；CA，胆酸；CDCA，鹅去氧胆酸；CK7，细胞角蛋白-7；CMC，羧甲基纤维素；Cyp7a1，细胞色素 P450 家族 7 亚家族 A 成员 1；d，天；DCA，脱氧胆酸；DEGs，差异表达基因；GCDCA，甘氨鹅去氧胆酸； GO，基因本体；H&E，苏木精-伊红；IC50，半数最大抑制浓度；LCA，石胆酸；LC-MS/MS，液相色谱串联质谱法；MCA，鼠胆酸；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；MDR3，多药耐药蛋白3；基质金属蛋白酶7 (MMP-7)，基质金属蛋白酶7；NRC，正常大鼠胆管细胞；NTCP，Na+-牛磺胆酸共转运多肽；OST α /OST β，有机溶质转运蛋白α/β；QWBA，定量全身放射自显影；RNAseq，RNA测序；RT-qPCR，定量实时PCR；SAD，单次递增剂量；t 1/2，终末半衰期；UDCA，熊去氧胆酸；WT，野生型。
鉴定SP-002，有效的USP1抑制剂有效抑制HRD肿瘤的生长，并显示低血毒性风险风险王后，Zhengtao li，l
•具有同源修复缺陷（HRD）的肿瘤对中断DNA修复的药物敏感。去泛素酶USP1涉及Translesion合成和Fanconi贫血途径的DNA损伤反应。和USP1和HRD的合成致死性得到很好的报道。此外，USP1或其下游途径的缺乏会导致HRD肿瘤对PARP抑制过敏。•此外，与靶标相关的造血毒性被广泛观察到在包括PARP和ATR抑制剂在内的serval DNA损伤反应（DDR）途径抑制剂，这限制了联合疗法。•在这里，我们报道了SP-002是一种有效的USP1抑制剂，在HRD癌症中显示了与PARP抑制剂（PARPI）的单一疗法潜力和组合活性。
![b'figure 1。类似药物的小分子与miR21结合。我们基于共同的2--（（5-（5-（5-（piperazin-1-基）吡啶素2-基）氨基）吡啶[3,4-D]吡啶蛋白-4（3H） - 一种结构，我们合成了一系列密切相关的化合物。两种称为45（a）和52（b）的化合物在中间NM范围内具有很强的结合活性。通过移动单个氮的位置产生的化合物（表1）显示出显着降低的亲和力（5-10倍差）（C）。进行了1d 1 H NMR配体检测到的滴定，以评估候选化合物的结合：将浓度的RNA添加到含有100 m的小分子的溶液中，该溶液中含有50 mM pH 6.5的50 mM脱位Tris的小分子，以及250 mm nacl，50 mm kcl，50 mm kcl和2 mm kcl和2 mm mmmgcl 2。随着量增加的小分子与RNA结合，1 h线宽增加，NMR峰高度相应降低。相对于内标（DSA），从峰高的降低降低计算结合小分子的比例。曲线的饱和度为1，表明存在具有子-UM亲和力的主要单位位点。相比之下，无关的RNA结合化合物Palbociclib以低得多的值饱和，并显示了几乎线性滴定曲线，这表明了非特异性结合（有关所有测试化合物的结构，请参见表1）。可以通过拟合数据](/simg/a/a5e6054f458942da9d0fd315e2dff3ce571b5880.webp)
b'figure 1。类似药物的小分子与miR21结合。我们基于共同的2--（（5-（5-（5-（piperazin-1-基）吡啶素2-基）氨基）吡啶[3,4-D]吡啶蛋白-4（3H） - 一种结构，我们合成了一系列密切相关的化合物。两种称为45（a）和52（b）的化合物在中间NM范围内具有很强的结合活性。通过移动单个氮的位置产生的化合物（表1）显示出显着降低的亲和力（5-10倍差）（C）。进行了1d 1 H NMR配体检测到的滴定，以评估候选化合物的结合：将浓度的RNA添加到含有100 m的小分子的溶液中，该溶液中含有50 mM pH 6.5的50 mM脱位Tris的小分子，以及250 mm nacl，50 mm kcl，50 mm kcl和2 mm kcl和2 mm mmmgcl 2。随着量增加的小分子与RNA结合，1 h线宽增加，NMR峰高度相应降低。相对于内标（DSA），从峰高的降低降低计算结合小分子的比例。曲线的饱和度为1，表明存在具有子-UM亲和力的主要单位位点。相比之下，无关的RNA结合化合物Palbociclib以低得多的值饱和，并显示了几乎线性滴定曲线，这表明了非特异性结合（有关所有测试化合物的结构，请参见表1）。可以通过拟合数据
b'figure 1。类似药物样的小分子与MIR21结合。我们基于常见的2--（（5-（5-（piperazin-1-基）吡啶-2-基）氨基）吡啶[3,4-D]吡啶蛋白-4（3H） - 一种结构，并分析了它们与PRE-MIR-21结合使用通用NMR ASSAIN 1，2。在NM中部范围内，称为45（a）和52（b）的两种化合物具有很强的结合活性。通过移动单个氮的位置产生的化合物（表1）显示出明显降低的亲和力（5-10倍差）（C）。1 H NMR配体检测到的滴定，以评估候选化合物的结合：将浓度的RNA添加到含有100 m小分子的溶液中，该溶液中含有50 mM pH 6.5的氘化TRI的缓冲液中的小分子，以及250 mm NACL，NACL，50 mm KCL，KCL和250 mm KCL和2 mmmmmmmmmgcl 2。随着增加量的小分子与RNA结合，1小时线宽增加，而NMR峰高相应降低。相对于内标（DSA），从峰高的降低降低来计算结合小分子的分数。曲线饱和为1的值表示存在具有子-UM亲和力的主要单位位点；相比之下，无关的RNA结合化合物Palbociclib以低得多的值饱和，并显示了几乎线性滴定曲线，这表明了非特异性结合（有关所有测试化合物的结构，请参见表1）。可以通过将数据点拟合到结合等温线来计算近似结合常数。化合物52的数据拟合对应于近似K d = 200 nm，而化合物45和49（表1）均具有K d = 600 nm。