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圣礼引擎：查尔斯·巴贝奇的分析引擎中的计算机三位一体本体论
摘要：查尔斯·巴贝奇的分析机可以作为第一台数字计算机的化石形象被人们记住。它与所有先前的模拟计算机的本质区别在于“机械符号”的转录、助记符“存储”与控制论“工厂”的分离以及其组成部分的无限小型化。有限空间取代加速的时间奇点造成了数字的根本性断裂，其中机械力的单一计算与空间的普遍整体相对立。巴贝奇对基督教教义的批评是为了维护力学和计算的数学一致性，这将导致基督教三位一体崩溃为数字神学。阿里乌斯派的圣子与圣父的从属差异将无限地转录为技术矛盾，这将威胁到任何机器的形而上学基础。无论是在数字神学还是后数字神学看来，这种断裂只能通过对数字进行辩证分析来修复，将其转化为超数字语法，而超数字语法是由基督之道在三位一体的计算机本体论中创造的。因此，数字计算机可以摆脱神学怀疑，成为圣礼的化身加速计算器，或数字时代的“圣礼引擎”。
NOX2 抑制有助于芦荟苷对创伤性脑损伤的治疗作用
创伤性脑损伤 (TBI) 是由外部机械力作用于头部或颈部引起的脑损伤。据报道，TBI 是导致残疾的主要原因之一，并在世界范围内造成了巨大的经济负担。芦荟素是从芦荟中提取的主要蒽醌糖苷，具有抗肿瘤、抗氧化和抗炎活性。然而，很少有研究关注芦荟素在 TBI 治疗中的作用。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 (NOX) 是唯一一组仅产生活性氧 (ROS) 的酶。最近的一项研究表明，NOX 的激活可能会加重原发性 TBI，在这些成员中，NOX2 是调节不受控制的 ROS 表达的关键成员，因此在炎症性疾病的发展中起着关键作用。在这里，我们注意到抑制 NOX2 联合芦荟素治疗促进了小鼠模型中脑功能的恢复以及细胞模型中的存活率。进一步研究发现，治疗后炎症反应过程也得到抑制，进而发现这些影响可能是由PI3K/AKT/mTOR信号通路介导的，NOX2可能是TBI的治疗靶点。
内源性心脏再生的多方面性质
心肌梗塞（MI）或心脏病发作与中风相结合，在2019年在全球范围内死亡超过1500万。它由一个冠状动脉中的血流中断。在大多数情况下，这是动脉粥样硬化的结果，更具体地说是动脉粥样硬化斑块阻塞动脉的破裂。破裂的第一个结果是缺血，缺乏血液供应导致缺氧，影响了正常由动脉提供的心脏组织区域。然后将该区域定义为梗塞区域，并与坏死有关。由于缺血性发作而导致的心肌细胞的丧失之后是重塑时期。这与包括胶原蛋白在内的过度细胞外基质（ECM）沉积有关，形成疤痕代替健康组织，这是一种修复受损心脏的补偿机制。总体而言，它会导致心室壁和扩张的变薄，并伴有壁应力中断和心脏功能受损（2）。由神经内分泌激素触发的信号通路（因损伤而产生）或机械力中断会导致心肌细胞肥大（3，4）。目前无法克服这种病理重塑和潜在的机制，最终将导致心力衰竭，与死亡的高风险有关（5）。某些生物会避免受伤后这种不良反应，因为它们能够完全再生自己的心脏。
4 年博士职位，研究“机械传导在......” - CNIC
心血管系统是理解机械力在疾病中的关键但尚未得到充分探索的作用的范例。目前针对动脉粥样硬化（中风和心力衰竭是全球第一大死亡原因）的疗法，如降胆固醇药物，在逆转甚至完全阻止动脉粥样硬化病变方面效果有限。重要的是，斑块专门在暴露于紊乱的流动剪切模式的区域形成，通常是内部曲率和分叉处。内皮细胞 (EC) 感知此类流动模式（机械感应）及其随后在动脉壁上传播（机械转导），从而驱动其重塑和动脉粥样硬化的发生，这一点尚不清楚。 CNIC 的机械适应和 Caveolae 生物学实验室由 Miguel Ángel del Pozo 领导，提供为期 4 年的博士合同，与 AEI（前 FPI 奖学金）资助的 PID2023-146414OB-I00 拨款相关。选定的候选人将研究我们最近发现的漏斗、机械传感和机械转导细胞结构（参见下面的*参考资料），以及它们在 EC 流量感应和动脉壁重塑中的作用，从分子、细胞和组织到体内疾病模型。该项目将涉及与多学科团队和领先的国际合作者合作，结合最先进的细胞生物学、基因组编辑、显微镜、定量相互作用组学、基因修饰疾病小鼠模型和先进的非侵入性成像。
干细胞生物学研究所 - ME3T -RWTH AACHEN
部：干细胞生物学工作现场：Helmholtz生物医学工程研究所的RWTH Aachen医学院的职位描述：博士学位学生：机械和表观遗传刺激，将IPSCS的机械和表观刺激直接分化为MSC的MSCS职位描述：我们的个人资料：我们的个人资料：干细胞生物学研究所，探索了表观遗传机构的遗传机构，探索了细胞效率的决策。 通过跨学科研究，我们研究了生物材料和机械力如何直接细胞分化（www.stemcellbiology.ukaachen.de）。 您将成为上皮3D组织构建体中DFG资助的研究生院机械生物学的一部分（ME t; https:/https：//me3t.rwth-aachen.de/）。 PHD项目：IPSC衍生的间充质基质细胞（IMSC）的产生提高了对组织工程和再生医学的高度期望。 但是，实现对IMSC的指示和统一分化仍然是一个重大挑战。 在这个博士学位项目中，我们旨在利用水凝胶，细胞 - 细胞相互作用和表观遗传编辑技术来增强三维培养系统内的定向分化。 在我们先前的研究中，我们将探索各种水凝胶组成，以优化IMSC的产生。 此外，我们计划分析具有MSC的特征的DNA甲基化模式，并采用针对特定CPG位点的表观遗传编辑策略来支持定向分化。部：干细胞生物学工作现场：Helmholtz生物医学工程研究所的RWTH Aachen医学院的职位描述：博士学位学生：机械和表观遗传刺激，将IPSCS的机械和表观刺激直接分化为MSC的MSCS职位描述：我们的个人资料：我们的个人资料：干细胞生物学研究所，探索了表观遗传机构的遗传机构，探索了细胞效率的决策。通过跨学科研究，我们研究了生物材料和机械力如何直接细胞分化（www.stemcellbiology.ukaachen.de）。您将成为上皮3D组织构建体中DFG资助的研究生院机械生物学的一部分（ME t; https:/https：//me3t.rwth-aachen.de/）。PHD项目：IPSC衍生的间充质基质细胞（IMSC）的产生提高了对组织工程和再生医学的高度期望。但是，实现对IMSC的指示和统一分化仍然是一个重大挑战。在这个博士学位项目中，我们旨在利用水凝胶，细胞 - 细胞相互作用和表观遗传编辑技术来增强三维培养系统内的定向分化。在我们先前的研究中，我们将探索各种水凝胶组成，以优化IMSC的产生。此外，我们计划分析具有MSC的特征的DNA甲基化模式，并采用针对特定CPG位点的表观遗传编辑策略来支持定向分化。该项目旨在加深我们对上皮到间质转变过程的理解，并增强更均匀的IMSC的产生。您的任务：•培养IPSC和对特定谱系的分化•处理水凝胶和生物材料•基于CRISPR的表观遗传编辑技术•生物信息学DNA甲基化分析•用分子生物学方法
人工智能时代的蛋白质结构预测
机械活性蛋白对于无数生理和病理过程至关重要。在单分子力谱 (SMFS) 技术的进步的指导下，我们已经在分子水平上了解了几种机械活性蛋白如何响应机械力。然而，即使是 SMFS 也有其局限性，包括在力加载实验中缺乏详细的结构信息。这就是分子动力学 (MD) 方法大放异彩的地方，它以飞秒时间分辨率提供原子细节。然而，MD 严重依赖于高分辨率结构的可用性，而大多数蛋白质都无法获得高分辨率结构。例如，蛋白质数据库目前已存储 192K 个结构，而 Uniprot 上有 231M 个蛋白质序列。但许多人打赌这个差距可能很快就会缩小。在过去的一年里，基于人工智能的 AlphaFold 首次能够根据蛋白质序列预测近乎天然的蛋白质折叠，从而在结构生物学领域引起了轰动。对于某些人来说，AlphaFold 正在推动结构生物学与生物信息学的融合。从这个角度来看，使用计算机模拟 SMFS 方法，我们研究了 AlphaFold 结构预测在研究葡萄球菌粘附蛋白的机械性能方面的可靠性。我们的结果表明，AlphaFold 可以产生极其可靠的蛋白质折叠，但在许多情况下无法准确预测高分辨率蛋白质复合物。尽管如此，结果表明 AlphaFold 可以彻底改变对这些蛋白质的研究，特别是通过允许高通量扫描蛋白质结构。同时，我们表明 AlphaFold 结果需要验证，不应盲目使用，否则可能会获得错误的蛋白质机制。
通过透射电子显微镜的原位加热-冷却实验深入了解不锈钢增材制造过程中沉淀物的演变
在合金的增材制造过程中，在局部热与物质相互作用后，熔融材料会迅速凝固。然后，在剩余的构建时间内，它会在固态下经历冷却/加热循环，即固态热循环。固态热循环期间产生的热机械力可以触发大量微观机制，从而带来显著的微观结构变化，决定最终成品部件的机械性能。在这项工作中，我们的目标是利用透射电子显微镜深入了解固态热循环驱动的奥氏体不锈钢中亚微米级沉淀物的演变。为此，从预制样品中提取薄膜薄片，并在透射电子显微镜内进行不同的原位固态热循环。固态热循环旨在了解温度幅度和速率、热循环次数和类型以及后处理退火对沉淀物演变的影响。每次热循环前后的高角度环形暗场成像和能量色散 X 射线光谱可深入了解不同热循环因素对沉淀物成分、尺寸和形态演变的贡献。常见趋势包括 Mn 和 Si 从富含 Mn-Si 的氧化物扩散到周围基质中，Cr 环在氧化物沉淀物周围形成，S 在非氧化物沉淀物中重新分布。在 (Upadhyay et al., Sci. Rep. 11 (2021) 10393) 中研究的原样样品中也发现了类似的 Cr 环和 S 分布，这有力地支持了这些结果相对于增材制造过程中发生的情况的代表性。
人工智能时代的蛋白质结构预测 - NSF-PAR
机械活性蛋白对于无数生理和病理过程至关重要。在单分子力谱 (SMFS) 技术的进步的指导下，我们已经在分子水平上了解了几种机械活性蛋白如何响应机械力。然而，即使是 SMFS 也有其局限性，包括在力加载实验中缺乏详细的结构信息。这就是分子动力学 (MD) 方法大放异彩的地方，它以飞秒时间分辨率提供原子细节。然而，MD 严重依赖于高分辨率结构的可用性，而大多数蛋白质都无法获得高分辨率结构。例如，蛋白质数据库目前已存储 192K 个结构，而 Uniprot 上有 231M 个蛋白质序列。但许多人打赌这个差距可能很快就会缩小。在过去的一年里，基于人工智能的 AlphaFold 首次能够根据蛋白质序列预测近乎天然的蛋白质折叠，从而在结构生物学领域引起了轰动。对于某些人来说，AlphaFold 正在推动结构生物学与生物信息学的融合。从这个角度来看，使用计算机模拟 SMFS 方法，我们研究了 AlphaFold 结构预测在研究葡萄球菌粘附蛋白的机械性能方面的可靠性。我们的结果表明，AlphaFold 可以产生极其可靠的蛋白质折叠，但在许多情况下无法准确预测高分辨率蛋白质复合物。尽管如此，结果表明 AlphaFold 可以彻底改变对这些蛋白质的研究，特别是通过允许高通量扫描蛋白质结构。同时，我们表明 AlphaFold 结果需要验证，不应盲目使用，否则可能会获得错误的蛋白质机制。
功能材料在器官移植中的生物医学应用...
器官芯片 (OOC) 是一种基于微流控的细胞培养装置，其中包含连续灌注的腔室，其中有活细胞，用于模拟组织和器官水平的生理学 ( Bhatia and Ingber，2014；Ahadian 等人，2018)。OOC 的开发源于人们认识到传统的二维静态细胞培养方法无法模拟细胞在体内所处的环境 ( Ryan 等人，2016；Duval 等人，2017)。微流控技术通过在微观层面操纵流体，提供了一种模拟时空化学梯度、动态机械力和关键组织界面的方法。已经开发出可以重现人类肺（Huh et al., 2010）、心脏（Maoz et al., 2017）、胃（Lee KK et al., 2018）、肠（Kim et al., 2016）、肝（Weng et al., 2017）、肾（Sateesh et al., 2018）、血管（Wang et al., 2015）等复杂生理微环境关键方面的 OOC 系统。此外，已经提出了多器官芯片或身体芯片系统（Sung et al., 2019；Zhao et al., 2019a）。 OOC 平台已在许多生物医学领域显示出应用潜力，例如基础生理和药理学研究（ Zhang and Radisic，2017 ； Zhang et al.，2018a ）。
建模蛋白质折叠机可以如何工作
蛋白质在体内稳健且可重复地折叠，但许多人不能在体外与细胞成分分离折叠。在体外或体内，蛋白质本地构象的途径仍然很大未知。硅质中概括蛋白质折叠途径的缓慢进展可能表明我们对折叠的理解在自然界中的理解中的基本缺陷。在这里，我们认为活细胞中的蛋白质折叠可能仅由Gibbs自由能的减少驱动，并提出应将蛋白质折叠在体内建模为活性能量依赖性过程。这种蛋白质折叠机的作用机理可能包括直接操纵肽主链。为了显示蛋白质折叠机的可行性，我们进行了分子动力学模拟，通过使用机械力来旋转C-末端氨基酸，同时限制了N末端氨基酸运动，从而增强了分子动力学模拟。值得注意的是，将这种简单的肽骨架对标准分子动力学模拟的简单操纵的引入确实促进了五种不同α-螺旋肽的天然结构的形成。这种效果可能在体内的共同翻译蛋白折叠期间起作用：考虑到核糖体的肽基转移酶中心tRNA 3'-end的旋转运动，这种运动可能会引入新的肽，并以类似于我们的模拟方式以类似的方式影响肽的折叠路径。