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对抗淀粉样型域的研究是跨血液递送的载体 - 生物技术工程研究中的博士学位论文基于研究的前药，以提高目标癌症疗法的组织选择性
1。重组质粒设计7 2。初始质粒提取7 3。消化和连接7 4。转换8 5。质粒提取，纯化和DNA测序8 6。蛋白质表达8 7。蛋白质纯化9
对抗淀粉样型域的研究是跨血液递送的载体 -生物技术工程研究中的博士学位论文基于研究的前药，以提高目标癌症疗法的组织选择性
癌症仍然是全球死亡的主要原因之一，预计约40％的人口将在其一生中接受癌症诊断1。常规治疗，例如手术，化学疗法和放疗对于改善患者预后至关重要。但是，这些方法通常缺乏特异性，部分原因是患者之间和内部肿瘤的固有异质性。精确药物已经通过开发针对肿瘤的特定分子和遗传特征量身定制的疗法来应对这些挑战。有针对性的疗法，尤其是单克隆抗体，在该领域表现出了很大的希望，但是这些疗法面临诸如毒性，组织渗透不良和高生产成本等局限性。本论文的重点是创新前药策略的发展，包括基于Affibody的前药和具有affibody掩盖域的抗体前药，旨在增强组织选择性并降低癌症治疗中的全身毒性。此外，还探索了用于肿瘤相关蛋白酶的底物工程以优化前药激活。通过五篇研究论文，研究了这些策略，以提高下一代癌症治疗剂的潜力。在论文I中，使用肉桂葡萄球菌显示出了表皮生长因子受体（EGFR） - 靶向抗体的掩模域。这项研究筛选了一个Affibody库，以隔离能够有效掩盖EGFR结合活动的域。在论文II中，最初的基于Affibodo的前药进一步优化以改善其体内生物分布。概念验证前药证明，掩盖域可以抑制EGFR结合，并在蛋白水解裂解时恢复活性。关键修改包括引入合适的肿瘤蛋白酶底物和高亲和力的白蛋白结合结构域以延长血液循环时间。优化的前药在肿瘤异种移植小鼠中表现出良好的生物分布，在健康组织中的摄取幅度大大降低，显示体内肿瘤选择性的显着提高。在论文III中，探索了抗eGFR单克隆抗体西妥昔单抗的掩蔽域。使用大肠杆菌显示，选择了affibodies以特异性结合和掩盖cetuximab的寄生虫。西妥昔单抗前药是用affibody掩盖结构域设计的，体外研究表明，西替昔昔单抗的生长抑制作用降低了400倍，直到蛋白水解活化为止。这项研究验证了基于抗体的前药中阿喂掩模域的使用。纸IV旨在通过隔离能够掩盖Nivolumab（一种抗PD-1单克隆抗体）来证明大肠杆菌显示平台的多功能性。筛选鉴定出似乎模仿PD-1并阻止Nivolumab的结合能力的非惯性抗辩分子。结构建模和生物层干涉法证实了裂解时PD-1结合的有效掩盖和恢复，这表明可能会改善免疫检查点抑制，并减少全身性副作用。