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World File Search System氘化
药物研发过程中的 L15 氘标记化合物
Vijaykumar Hulikal Bioorganics and Applied Materials Pvt Ltd. B64/1，Licross，III Stage，PIA，Peenya Bangalore-560 058 电子邮件：vijay.hulikal@bioorganics.biz 摘要 过去几十年来，稳定同位素标记化合物已被来自各个生物医学研究领域的科学家合成和利用。药物代谢科学家和毒理学家有效地利用了用氘和碳-13等稳定同位素标记的化合物来更好地了解药物的分布及其在目标器官毒性中的潜在作用。稳定同位素标记技术与质谱和核磁共振 (NMR) 光谱的结合可以快速获取和解释数据，从而促进了这些稳定同位素标记化合物在吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 研究中得到更广泛的应用。可以通过用氘原子直接交换氢原子（与碳原子结合）来标记分子。由于这些交换反应通常可以直接在目标分子或合成的后期中间体上进行，并且可以使用来自重水的含氘试剂作为氘源，因此该方法对于合成氘代有机化合物特别有效。可以通过卤素/氘交换、还原氘化和其他几种方法将氘插入分子中。近年来，实验室微波设备的发展导致了大量关于通过 H/D 交换制备氘代物质的研究。将介绍 H/D 交换反应和氘标记药物实体的示例。
通过反硫化的申请和硫化聚合物的合成：通过剥离的工程红外透明度
摘要：氘化，硫化，无质子的玻璃状聚合物的合成为红外光学（IR）光学元件提供了一种途径，特别是用于MEDWAVE IR（MWIR）光子设备的途径。已利用一个疗法的聚合物来增强中子横截面与蛋白质聚合物的形态中子散射测量，但发现其他应用的实用性有限。我们报告了perd化的d 14-（1,3-二异丙苯基苯）的合成，其剥离水平以上超过99％，并且制备无质子的，无质子的，perdyuterated perdyerated poly- dyr-d-d-d 14-（1,3-二异丙苯基苯二异丙苯基苯二异丙苯基）（元素）（通过sulfcun）（sulfcan）。这些反应的详细结构分析和量子计算计算显示出显着的动力学同位素效应，这改变了机械途径，以形成deutero vs proteo poly（s -r -DIB）的不同共聚物微结构。此设计还可以通过将C -H键振动转移到3.3μm/3000 cm -1的3.3μm/3000 cm -1中，从而可以对MWIR透明度进行分子工程，从而在Proteo Poly（S- R -DIB）中观察到4.2μm/2200 cm -1。此外，还展示了薄膜MWIR光学光栅的制造，这些光栅由脱硫硫化的，无质子的Poly（S- r-d-d 14-dib）制成；这些光栅在3.39μm处的操作成功实现了，而proteo poly（s -r -Dib）光栅在这些波长下是不透明的，突出了这些材料中MWIR传感器和紧凑光谱仪的承诺。■简介
![b'figure 1。类似药物的小分子与miR21结合。我们基于共同的2--（（5-（5-（5-（piperazin-1-基）吡啶素2-基）氨基）吡啶[3,4-D]吡啶蛋白-4（3H） - 一种结构，我们合成了一系列密切相关的化合物。两种称为45（a）和52（b）的化合物在中间NM范围内具有很强的结合活性。通过移动单个氮的位置产生的化合物（表1）显示出显着降低的亲和力（5-10倍差）（C）。进行了1d 1 H NMR配体检测到的滴定，以评估候选化合物的结合：将浓度的RNA添加到含有100 m的小分子的溶液中，该溶液中含有50 mM pH 6.5的50 mM脱位Tris的小分子，以及250 mm nacl，50 mm kcl，50 mm kcl和2 mm kcl和2 mm mmmgcl 2。随着量增加的小分子与RNA结合，1 h线宽增加，NMR峰高度相应降低。相对于内标（DSA），从峰高的降低降低计算结合小分子的比例。曲线的饱和度为1，表明存在具有子-UM亲和力的主要单位位点。相比之下，无关的RNA结合化合物Palbociclib以低得多的值饱和，并显示了几乎线性滴定曲线，这表明了非特异性结合（有关所有测试化合物的结构，请参见表1）。可以通过拟合数据](/simg/g:\will\search\icon\source\a\a5e6054f458942da9d0fd315e2dff3ce571b5880.webp)
b'figure 1。类似药物的小分子与miR21结合。我们基于共同的2--（（5-（5-（5-（piperazin-1-基）吡啶素2-基）氨基）吡啶[3,4-D]吡啶蛋白-4（3H） - 一种结构，我们合成了一系列密切相关的化合物。两种称为45（a）和52（b）的化合物在中间NM范围内具有很强的结合活性。通过移动单个氮的位置产生的化合物（表1）显示出显着降低的亲和力（5-10倍差）（C）。进行了1d 1 H NMR配体检测到的滴定，以评估候选化合物的结合：将浓度的RNA添加到含有100 m的小分子的溶液中，该溶液中含有50 mM pH 6.5的50 mM脱位Tris的小分子，以及250 mm nacl，50 mm kcl，50 mm kcl和2 mm kcl和2 mm mmmgcl 2。随着量增加的小分子与RNA结合，1 h线宽增加，NMR峰高度相应降低。相对于内标（DSA），从峰高的降低降低计算结合小分子的比例。曲线的饱和度为1，表明存在具有子-UM亲和力的主要单位位点。相比之下，无关的RNA结合化合物Palbociclib以低得多的值饱和，并显示了几乎线性滴定曲线，这表明了非特异性结合（有关所有测试化合物的结构，请参见表1）。可以通过拟合数据
b'figure 1。类似药物样的小分子与MIR21结合。我们基于常见的2--（（5-（5-（piperazin-1-基）吡啶-2-基）氨基）吡啶[3,4-D]吡啶蛋白-4（3H） - 一种结构，并分析了它们与PRE-MIR-21结合使用通用NMR ASSAIN 1，2。在NM中部范围内，称为45（a）和52（b）的两种化合物具有很强的结合活性。通过移动单个氮的位置产生的化合物（表1）显示出明显降低的亲和力（5-10倍差）（C）。1 H NMR配体检测到的滴定，以评估候选化合物的结合：将浓度的RNA添加到含有100 m小分子的溶液中，该溶液中含有50 mM pH 6.5的氘化TRI的缓冲液中的小分子，以及250 mm NACL，NACL，50 mm KCL，KCL和250 mm KCL和2 mmmmmmmmmgcl 2。随着增加量的小分子与RNA结合，1小时线宽增加，而NMR峰高相应降低。相对于内标（DSA），从峰高的降低降低来计算结合小分子的分数。曲线饱和为1的值表示存在具有子-UM亲和力的主要单位位点；相比之下，无关的RNA结合化合物Palbociclib以低得多的值饱和，并显示了几乎线性滴定曲线，这表明了非特异性结合（有关所有测试化合物的结构，请参见表1）。可以通过将数据点拟合到结合等温线来计算近似结合常数。化合物52的数据拟合对应于近似K d = 200 nm，而化合物45和49（表1）均具有K d = 600 nm。
基于甲基TROSY的1H弛豫分散实验用于研究高分子量蛋白质的构象交换
摘要：分子复合物通常会对构象状态进行取样，从而引导它们发挥特定功能。这些状态可能难以通过传统的生物物理方法观察到，但可以使用各种不同的 NMR 自旋弛豫实验进行研究。然而，当这些应用集中在中高分子量蛋白质上时，快速弛豫信号会使其变得复杂，从而对光谱的灵敏度和分辨率产生负面影响。本文介绍了一种基于甲基 1 H CPMG 的实验，用于研究蛋白质机器的激发构象状态，该实验利用 TROSY 效应来增加信噪比。解决甲基 1 H 跃迁的多样性带来的复杂性，以生成一个强大的脉冲方案，该方案适用于 320 kDa 稳态蛋白 p97。人们越来越认识到，生物分子的运动特性对于功能至关重要，因此有必要关注动力学，以了解这些分子如何在健康和疾病中执行其许多不同的任务。 [1] 细胞的分子机器尤其如此，它们由不同的组件组成，这些组件的相对运动是经过精心设计的，可以进行正常的活动。原则上，溶液核磁共振波谱是研究这些动力学的有效方法，[2] 即使在总分子量接近 1 MDa 的系统中也是如此，只要能够在整个蛋白质复合物中用 13 CH 3 标记关键含甲基氨基酸获得高度氘化的粒子。[3] 在这种情况下，可以利用丰富的甲基内偶极相互作用网络 [4] 通过甲基-TROSY 效应生成高质量的 1 H– 13 C HMQC 数据集，其中 50% 的信号来自磁化转移途径，从而最大限度地减少弛豫损失。[3a] 定量运动的实验
通过同心环轨迹读数的全脑氘代谢成像可以评估神经葡萄糖代谢的区域变化
Almuhaideb，A.，Papathanasiou，N。和Bomanji，J。（2011）。肿瘤学中的18 F-FDG PET/CT成像。沙特医学史，31（1），3 - 13。Bednarik，P.，Goranovic，D.，Svatkova，A.，Niess，F.，Hingerl，L.，Strasser，B.，Deelchand，D.K.，Spurny-Dworak，B.，Krssak，B.，Krssak，B.，Krssak，M.，Trattnig，M.（1）h磁共振光谱成像在人脑7 t处的氘化葡萄糖和神经递质代谢的代谢。自然生物 - 医学工程，7（8），1001 - 1013。Chiew，M.，Jiang，W.，Burns，B.，Larson，P.，Steel，A.，Jezzard，P.，Albert Thomas，M。，＆Emir，U。E.（2018）。 密度加权同心环的k空间轨迹（1）h磁共振光谱成像在生物医学中的7 t nmr，31（1），e3838。 Clarke，W。T.和Chiew，M。（2022）。 使用低级别方法对MRSI的降解的不确定性。 医学中的磁共振，87（2），574 - 588。 Clarke，W。T.，Hingerl，L.，Strasser，B.，Bogner，W.，Valkovic，L。，＆Rodgers，C。T.（2023）。 使用同心环对人心脏的三维，2.5分钟的7T磷磁共振成像。 生物医学中的 nmr，36（1），e4813。 Cocking，D.，Damion，R。A.，Franks，H.，Jaconelli，M.，Wilkinson，D.，Brook，M.，Auer，D.P。，＆Bowtell，R。（2023）。 d（2）o给药期间7T处的氘脑成像。 医学中的磁共振，89（4），1514 - 1521。 Crameri，F。，Shephard，G。E.和Heron，P。J. （2020）。 滥用科学传播中的色彩。 （2018）。Chiew，M.，Jiang，W.，Burns，B.，Larson，P.，Steel，A.，Jezzard，P.，Albert Thomas，M。，＆Emir，U。E.（2018）。密度加权同心环的k空间轨迹（1）h磁共振光谱成像在生物医学中的7 t nmr，31（1），e3838。Clarke，W。T.和Chiew，M。（2022）。使用低级别方法对MRSI的降解的不确定性。医学中的磁共振，87（2），574 - 588。Clarke，W。T.，Hingerl，L.，Strasser，B.，Bogner，W.，Valkovic，L。，＆Rodgers，C。T.（2023）。使用同心环对人心脏的三维，2.5分钟的7T磷磁共振成像。nmr，36（1），e4813。Cocking，D.，Damion，R。A.，Franks，H.，Jaconelli，M.，Wilkinson，D.，Brook，M.，Auer，D.P。，＆Bowtell，R。（2023）。d（2）o给药期间7T处的氘脑成像。医学中的磁共振，89（4），1514 - 1521。Crameri，F。，Shephard，G。E.和Heron，P。J.（2020）。滥用科学传播中的色彩。（2018）。自然通讯，11（1），5444。de feyter，H。M.，Behar，K。L.，Corbin，Z。A.，Fulbright，R。K.，Brown，P.B.，McIntyre，S.，Nixon，T。W.，Rothman，D。L.和De Graaf，R。A. 用于基于MRI的3D代谢的代谢成像（DMI）的代谢成像（DMI）。 Science Advances，4（8），EAAT7314。 de Graaf，R。A.，Pan，J.W.，Telang，F.，Lee，J.H.，Brown，P.，Novotny，E.J.，Hetherington，H.P。，＆Rothman，D。L.（2001）。 在人脑灰质和白质中glu-cose运输的差异。 典型的血液流量和代谢杂志，21（5），483 - 492。DeGraaf，R。A.，Thomas，M。A.，Behar，K。L.，＆de Feyter，H。M.（2021）。 在基于氘的同位素标记研究中的动力学同位素效应和标记损失的表征。 ACS化学神经科学，12（1），234 - 243。DeWinter，J.C。F.（2013）。 使用学生的t检验，其样本量极小。 实践评估，研究和评估，18（10）。 Dienel，G。A. （2019）。 脑葡萄糖代谢：能量学与功能的整合。 生理评论，99（1），949 - 1045。 Furuyama，J。K.，Wilson，N。E.和Thomas，M。A. （2012）。 光谱成像在体内使用强烈的圆形回声平面轨迹。 医学中的磁共振，67（6），1515 - 1522。A.，Fulbright，R。K.，Brown，P.B.，McIntyre，S.，Nixon，T。W.，Rothman，D。L.和De Graaf，R。A.用于基于MRI的3D代谢的代谢成像（DMI）的代谢成像（DMI）。Science Advances，4（8），EAAT7314。 de Graaf，R。A.，Pan，J.W.，Telang，F.，Lee，J.H.，Brown，P.，Novotny，E.J.，Hetherington，H.P。，＆Rothman，D。L.（2001）。 在人脑灰质和白质中glu-cose运输的差异。 典型的血液流量和代谢杂志，21（5），483 - 492。DeGraaf，R。A.，Thomas，M。A.，Behar，K。L.，＆de Feyter，H。M.（2021）。 在基于氘的同位素标记研究中的动力学同位素效应和标记损失的表征。 ACS化学神经科学，12（1），234 - 243。DeWinter，J.C。F.（2013）。 使用学生的t检验，其样本量极小。 实践评估，研究和评估，18（10）。 Dienel，G。A. （2019）。 脑葡萄糖代谢：能量学与功能的整合。 生理评论，99（1），949 - 1045。 Furuyama，J。K.，Wilson，N。E.和Thomas，M。A. （2012）。 光谱成像在体内使用强烈的圆形回声平面轨迹。 医学中的磁共振，67（6），1515 - 1522。Science Advances，4（8），EAAT7314。de Graaf，R。A.，Pan，J.W.，Telang，F.，Lee，J.H.，Brown，P.，Novotny，E.J.，Hetherington，H.P。，＆Rothman，D。L.（2001）。 在人脑灰质和白质中glu-cose运输的差异。 典型的血液流量和代谢杂志，21（5），483 - 492。DeGraaf，R。A.，Thomas，M。A.，Behar，K。L.，＆de Feyter，H。M.（2021）。 在基于氘的同位素标记研究中的动力学同位素效应和标记损失的表征。 ACS化学神经科学，12（1），234 - 243。DeWinter，J.C。F.（2013）。 使用学生的t检验，其样本量极小。 实践评估，研究和评估，18（10）。 Dienel，G。A. （2019）。 脑葡萄糖代谢：能量学与功能的整合。 生理评论，99（1），949 - 1045。 Furuyama，J。K.，Wilson，N。E.和Thomas，M。A. （2012）。 光谱成像在体内使用强烈的圆形回声平面轨迹。 医学中的磁共振，67（6），1515 - 1522。de Graaf，R。A.，Pan，J.W.，Telang，F.，Lee，J.H.，Brown，P.，Novotny，E.J.，Hetherington，H.P。，＆Rothman，D。L.（2001）。在人脑灰质和白质中glu-cose运输的差异。典型的血液流量和代谢杂志，21（5），483 - 492。DeGraaf，R。A.，Thomas，M。A.，Behar，K。L.，＆de Feyter，H。M.（2021）。在基于氘的同位素标记研究中的动力学同位素效应和标记损失的表征。ACS化学神经科学，12（1），234 - 243。DeWinter，J.C。F.（2013）。使用学生的t检验，其样本量极小。实践评估，研究和评估，18（10）。Dienel，G。A.（2019）。脑葡萄糖代谢：能量学与功能的整合。生理评论，99（1），949 - 1045。Furuyama，J。K.，Wilson，N。E.和Thomas，M。A.（2012）。光谱成像在体内使用强烈的圆形回声平面轨迹。医学中的磁共振，67（6），1515 - 1522。