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来自...的四氢双苄基异喹啉生物碱
糖尿病和肥胖症是世界卫生组织宣布为流行病的代谢合并症。由于植物衍生的次级代谢产物据称具有药用活性，我们利用体外实验和分子对接评估了菲律宾本土植物 Phaeanthus ophthalmicus 四氢双苄基异喹啉生物碱成分粉防己碱 ( 1 ) 和利马库斯碱 ( 2 ) 对与 2 型糖尿病 (T2D) 和肥胖有关的酶（如 α-葡萄糖苷酶、二肽基肽酶-IV (DPP-IV)、猪胰脂肪酶 (PPL) 和人单酰甘油脂肪酶 (MAGL)）的抑制潜力。与对照药物阿卡波糖 (IC50 = 4.12 μg/ml) 相比，生物碱 1 (IC50 = 2.29 μg/ml) 和 2 (IC50 = 2.68 μg/ml) 均表现出更强的 α-葡萄糖苷酶抑制作用。与对照药物西他列汀 (IC50 = 6.90 μg/ml) 相比，生物碱 1 (IC50 = 4.92 μg/ml) 和 2 (IC50 = 3.80 μg/ml) 也表现出更好的 DPP-IV 抑制活性。分子对接结果显示，与各自的对照药物相比，1 和 2 与 α-葡萄糖苷酶和 DPP-IV 活性位点的结合倾向更好。同时，与奥利司他相比，生物碱 2 表现出比 PPL 更好的体外 (IC 50 = 0.70 μg/ml) 和计算机模拟抑制活性。生物碱 1 和 2 均表现出对 MAGL 的中等生物活性。预测这两种生物碱都具有药物相似性。我们目前的研究表明，来自 P. ophthalmicus 的四氢双苄基异喹啉生物碱植物成分粉防己碱 ( 1 ) 和利马库斯碱 ( 2 ) 在开发新一代抗 2 型糖尿病和肥胖症前体药物方面具有潜力。
双剂量异源疫苗的安全性和免疫原性
Andrew Pollard、Odile Launay、Jean-Daniel Lelievre、Christine Lacabaratz、Sophie Grande 等人。欧洲成人两剂异源性 Ad26.ZEBOV 和 MVA-BN-Filo 埃博拉疫苗方案 (EBOVAC2) 的安全性和免疫原性：一项随机、观察者盲法、参与者盲法、安慰剂对照的 2 期试验。《柳叶刀传染病》，2020 年，�10.1016/S1473-3099(20)30476-X�。�hal-03142752�
骨肉瘤患者原位异种移植 (PDOX...
摘要。背景/目的：复发性骨肉瘤由于异质性和转移性，对一线化疗的反应率较低，是一种难治性疾病。这种疾病需要新药研发和精准治疗。材料和方法：骨肉瘤患者来源的原位异种移植 (PDOX) 小鼠模型模拟了临床疾病，并已确定了有效的临床批准药物和实验药物，尤其是药物组合，具有很大的临床前景。结果：耐药性骨肉瘤的有效治疗包括瑞戈非尼单药治疗，以及替莫唑胺-伊立替康、曲贝替定-伊立替康、索拉非尼-依维莫司、索拉非尼-哌柏西利和奥拉妥单抗-阿霉素-顺铂的组合治疗。结论：PDOX 模型可用于改善骨肉瘤患者的预后，包括个性化、精准治疗。
用于异源基因组编辑和转录调制
摘要1类I型CRISPR-CAS系统代表了本质上最丰富，最多样化的CRISPR系统。然而，它们在通用基因组编辑中的应用受到了在异源宿主中引入特定类别的多组分效应子进行功能的困难。在这里，我们建立了一个可转让的级联系统，该系统可以通过共轭在臭名昭著的顽固性和多样化的铜绿假单胞菌基因组中稳定的整合和表达。在不同的遗传背景下，转移的级联反应显示出比CAS9系统更高的DNA干扰活性和更高的编辑能力，包括以效率和简单性去除大型（21-kb）集成盒。在基因型中启用了一个高级λred-i-f系统，具有较差的同源重组能力，缺乏序列信息的临床分离株以及含有抗Crispr元素ACR的细胞。最后，通过同时引入级联反应和微型千里阵列，以单步中表达所需的crrna，开发了一个“多合一” I- F级别介导的CRISPRI平台，用于转录调制。这项研究提供了一个框架，用于扩展多种I型级联反应，用于广泛，异源基因组编辑和在非模型病原体分离株中的编辑技术的建立。引言定期间隔短的短质体重复序列（CRISPR）和CRISPR相关蛋白（CAS）构成原核生物中的适应性免疫系统，该系统通过RNA引导的核酸破坏来抵御异物元素（1,2）。基因组编辑和治疗应用已集中在2类CRISPR-CAS系统上，因为它们对单个多功能效应子（例如Cas9和cas12a）对DNA干扰（3,4）。但是，2类系统仅代表了在原核生物中自然编码的CRISPR-CAS系统的〜10％（5）。他们在编辑细菌基因组中的应用经常受到较差的转化，细胞毒性和对物种特异性优化的优化的要求，对大型CAS9/CAS9/CAS12A蛋白的异源表达（6-8）。与真核生物中工具的快速上升和扩展相反，到目前为止，基于CAS9/CAS12A的基因组编辑仅在几种模型细菌菌株中才能成功建立。缺乏一种基于CRISPR的主要编辑策略，很容易适用于各种细菌物种。非常明显，将近50％的细菌和90％的古细菌基因组编码本地CRISPR-CAS系统和90％的自然存在的CRISPR-CAS系统属于1类系统，这些系统属于1级系统，这些系统通过称为级联的多组分效应物复合物（CRISPR-PR-PR-PRAPER-COMPAIDE COMPLECT）（CRISPR-PRAPER-SAPERAPIDECTER complace for Attiviral Sevipers of Viviral Defersication）（9,10）（9,10）。尽管这些效应子的复杂性在某种程度上阻碍了它们在真核生物中的广泛应用，但它们的流行率和多样性，尤其是1类I型系统，占所有CRISPR-CAS系统的50％，占具有七个子类型的所有CRISPR-CAS系统（即i-a至i-f plus i-u）为细菌和古细菌中基于内源性CRISPR-CAS基于内源性CRISPR-CAS的遗传开发开辟了新的途径（11）。该方法通过简单地输送一个经常在单个质粒中组装的编程的微型CRISPR阵列和所需的维修供体来运行，并将其用于原核生物细胞，从而以简单性和效率实现基因组编辑。采用该策略，编辑了几种遗传性顽固生物，例如工业细菌梭状芽胞杆菌casteurianum atcc6013（I型I-B）（12）（12），抗多药耐药性pseudomonas aeruginosa aeruginosa Genotype pa154197（I型I-f）（I型I-F）（13）和
基于共面卟啉的同质异形体的合成策略
相应地，强相互作用的金属位点是许多多核金属蛋白（如血蓝蛋白、[1,2] 血红蛋白、[3] 超氧化物歧化酶、[4] 一氧化碳脱氢酶 [5] 和细胞色素 c 氧化酶）独特催化活性的基础。[6] 为了进一步了解此类复合物独特的配位化学，理想情况下需要一个刚性分子系统，该系统可以调节不同金属中心之间的距离，而不会通过显著改变配体场来影响它们。然后，可以通过刚性框架的轻微变化来改变金属中心之间的相互作用，特别是那些产生协同催化效应的相互作用。在这种情况下，一个感兴趣的系统是共价连接的二聚卟啉金属复合物，它可以通过系统的结构变化进行调节，并且其协同性质可以与相应组成单体的协同性质进行比较。
私募股权的（异源）经济影响...
戴维斯，Haltiwanger，Handley和Lerner是国家经济研究局的分支机构。Haltiwanger和Handley也是兼职时间表的员工，Javier Miranda在准备本文期间是美国人口普查局的雇员。我们感谢Edie Hotchkiss（讨论者），Ron Jarmin，Steve Kaplan，Ann Leamon，Manju Puri，Antoinette Schoar（讨论者）和柯克·怀特（Kirk White）和柯克·怀特（Kirk White）对2019年美国经济协会年度大会，Carnegie-Mellon University，Georgia Indipity，Georgia Intig and It nofer and hooft and hooft and hover noff and hooft and hooft and hooft nofer and hover nofer nofer nosit and hoover and hover no.生产力午餐小组和2020年西方金融协会会议。我们感谢哈佛商学院贝克图书馆的克里斯汀·里维拉（Christine Rivera），凯瑟琳·瑞安（Kathleen Ryan）和詹姆斯·齐特勒（James Zeitler）的协助，以及安德里亚·巴雷托（Andrea Barreto），弗兰科·吉拉（Franko Jira），卡梅隆·汉萨里尼亚（Cameron Khansarinia），艾奥米德·奥西米（Ayomide Opeyemi），史蒂文·穆恩（Steven Moon），史蒂文·穆恩（Steven Moon）和尤恩·孙（Yuan Sun）。特别感谢Francisca Rebelo在修订方面的帮助。每个Stromberg慷慨地允许使用作为世界经济论坛项目的一部分收集的旧交易数据。我们感谢哈佛商学院的研究部，私人资本研究所，尤因·马里恩·考夫曼基金会，尤其是史密斯·理查森基金会的慷慨研究支持。本文表达的意见和结论是作者，不一定代表美国人口普查局的观点。Lerner因向私人资本基金，私人资本集团和政府设计与私人资本相关的政策提供了有限合伙人的建议。The Census Bureau has ensured appropriate access and use of confidential data and has reviewed these results for disclosure avoidance protection (DRB- B0109-CDAR-2018718, DRB-B0110-CDAR-2018-0718, DRB-B0020-CED-20181128,DRB- B0018-CED-20181126,CBDRB-FY19-CMS-8034, CBDRB-FY21-CED006-0017，CBDRB- FY24-CED006-0006和CBDRB-FY24-CED006-0011）。戴维斯曾在私募股权公司之间的法律纠纷中担任专家证人。所有错误和遗漏都是我们自己的。本文所表达的观点是作者的观点，不一定反映国家经济研究局的观点。
溶瘤病毒CF33-hNIS单一疗法治疗胃肠道恶性肿瘤
背景 • CF33 是一种新型嵌合溶瘤痘病毒，编码人类钠碘转运体 (hNIS) 转基因。转基因插入 J2R 基因座的病毒胸苷激酶基因位置，导致正常细胞中病毒复制减弱。工程病毒选择性地在肿瘤细胞中复制并导致肿瘤细胞裂解，释放肿瘤和病毒相关抗原并刺激抗肿瘤免疫。 • MAST 研究是一项开放标签、剂量递增、多中心 I 期研究，评估 CF33-hNIS 肿瘤内 (IT) 或静脉内 (IV) 给药的安全性，无论是作为单一疗法还是与派姆单抗联合用于转移性或晚期实体瘤患者。方法研究设计 MAST 研究正在评估 CF33-hNIS 单独或与帕博利珠单抗联合通过 IT 或 IV 给药的安全性，适用于既往接受过 ≥ 2 种治疗方案的晚期或转移性实体瘤患者（NCT05346484）。CF33-hNIS 在 C1D1 和 C1D8 以 21 天为一个周期给药，之后每个周期的 D1 给药。联合组的帕博利珠单抗从 C2D1 开始，每三周给药一次。该研究分为两部分。第 1 部分遵循 3+3 剂量递增方案，与每种 CF33- hNIS 给药途径（IT 和 IV）和每种治疗方案（单一疗法和联合疗法）无关，CF33-hNIS 剂量水平最多可达 7 个，范围从 8.6x10 5 至 3.0x10 9 PFU
用于癌症免疫治疗的溶瘤病毒 Hemminki, Otto
在本综述中，我们讨论了溶瘤病毒在癌症免疫疗法中的应用，特别关注腺病毒。这些病毒可作为模型来阐明病毒的多功能性，以及如何将它们用于补充其他癌症疗法以获得最佳患者益处。一百多年的历史报告表明腺病毒和其他溶瘤病毒的治疗效果和安全性。这在更多当代患者系列和多项临床试验中得到了证实。然而，虽然第一批病毒已经获得多个监管机构的批准，但仍有改进的空间。由于已经看到良好的安全性和耐受性，溶瘤病毒领域现已转向提高多种方法的疗效。向病毒中添加不同的免疫调节转基因是一种势头强劲的策略。因此可以在肿瘤处产生免疫刺激分子，同时减少全身副作用。另一方面，临床前研究表明，与放疗和化疗等传统疗法具有附加或协同作用。此外，新推出的检查点抑制剂和其他免疫调节药物可以成为溶瘤病毒的完美伴侣。尤其是那些似乎无法被免疫系统识别的肿瘤，可以通过溶瘤病毒产生免疫原性。从逻辑上讲，与检查点抑制剂的结合正在正在进行的试验中进行评估。另一个有希望的途径是利用溶瘤病毒调节肿瘤微环境，使 T 细胞疗法能够在实体瘤中发挥作用。溶瘤病毒可能是癌症免疫治疗的下一个引人注目的浪潮。
阿托伐他汀的溶出度曲线比较评估...
阿托伐他汀是一种用于治疗高脂血症的一线药物，该专利于2011年用完。目前，在印尼流通的阿托伐他汀片剂有原创药、多个品牌药和仿制药。本研究通过性能测试、重量均匀度、硬度、易碎性、崩解时间、使用紫外可见分光光度计测定含量和溶出度试验等物理质量测试来确定印尼流通的阿托伐他汀制剂的质量。溶出度试验使用 pH 值为 1.2、4.5 和 6.8 的 aquades 介质和缓冲溶液，体积为 900 ml，搅拌速度为 100 rpm，温度为 37°C ± 0.5，测试时间为 45 分钟。对三个样品进行了测试，即原创药、品牌药和仿制药阿托伐他汀片剂样品。三个药片样品均符合所有物理标准，包括重量均匀性、硬度、易碎性和崩解时间。原研药、品牌药和仿制药的阿托伐他汀含量测定结果均符合含量要求，即不低于标签标示量的 90.0%，不超过标签标示量的 110.0%。品牌药阿托伐他汀片的溶出曲线与原研药相似，而仿制药阿托伐他汀片的溶出曲线与原研药不同。关键词：阿托伐他汀，物理质量测试，溶出曲线
纤溶酶原激活剂在中风治疗中的作用-Phind
尽管血栓切除术的最新技术进步彻底改变了急性中风治疗，但与中风有关的残疾和死亡的患病率仍然很高。因此，纤溶酶原激活剂 - 核蛋白，细菌或工程形式，可以通过将纤溶酶原转化为活性纤溶酶来促进纤维蛋白溶解并促进凝块分解 - 仍然通常用于缺血性中风的急性治疗。因此，纤溶酶原激活剂已成为临床研究的关键领域，因为它们在缺血性中风中闭塞动脉的能力并加速了出血性中风的血肿清除率。然而，不一致的结果，不足的疗效证据或试验环境中副作用的报告可能会降低临床实践中纤溶酶原激活剂的使用。此外，纤溶酶原激活剂的作用机理可以延伸到血管内腔并涉及非纤溶酶原非依赖性过程，这表明纤溶酶原激活剂还具有非纤维蛋白分解的作用。了解纤溶酶原激活剂作用的复杂机制可以指导未来的中风患者治疗干预措施的方向。