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克拉伯病：个人观点和假设
简介 克拉伯病 (KD) 或球状细胞白质营养不良 (GLD) 是一种隐性遗传疾病，由溶酶体酶半乳糖脑苷脂酶 (GALC) 缺乏引起。克拉伯病是一种神经退行性疾病，伴有进行性脱髓鞘和少突胶质细胞凋亡。虽然这种疾病有晚发型和成人型，但它主要是一种婴儿疾病。患病婴儿出生时没有任何症状，但在大约六个月大之前开始出现疾病迹象。烦躁和僵硬会随着时间的推移而增加，未经治疗的患病儿童很少能活过两岁。 1 这种疾病有几种动物模型。 2 Twitcher (twi) 小鼠是克拉伯病的小鼠模型，已成为许多治疗试验的主题。骨髓移植 (BMT) 是 1984 年在 twi 小鼠中应用的第一个治疗策略 3，这显著延长了小鼠的寿命。人类患者已接受造血干细胞移植 (HSCT) 4 的治疗，自那时起，这种治疗已成为治疗的标准。另一种治疗
人类肾上腺皮质发育的综合单细胞分析
简介 成熟成人的肾上腺是重要的内分泌器官，由外皮质和中央髓质组成。肾上腺皮质有 3 层，可合成和释放关键的类固醇激素 (1-4)。盐皮质激素（例如醛固酮）由外球状带释放，是盐保留和维持血压所必需的。糖皮质激素（例如皮质醇）主要由束状带释放，是健康和血糖调节所必需的。弱雄激素（例如脱氢表雄酮）由内网状带释放，影响儿童中期的肾上腺功能初现，并可能对成年女性的健康产生影响 (5-7)。相比之下，中央肾上腺髓质起源于神经外胚层，释放肾上腺素 (adrenaline) 和去甲肾上腺素 (noradrenaline) (8)。因此，肾上腺在急性应激反应、生理稳态的许多方面以及长期健康中起着至关重要的作用。肾上腺功能紊乱（称为原发性肾上腺功能不全，PAI）会导致糖皮质激素功能不全，通常与盐皮质激素功能不全相结合 (9, 10)。PAI 可出现在不同年龄段，症状包括不适、体重减轻、色素沉着和低血压，并且可能
适用于电弧定向能量沉积的先进银微合金化铝合金的微观结构和力学性能
实施电弧定向能量沉积需要开发新型、工艺适应性强的高性能铝合金。然而，传统的高强度合金难以加工，因为它们容易产生热裂纹。基于 Al-Mg-Zn 的交叉合金结合了良好的可加工性和人工时效后的良好机械性能。在这里，我们提出了一种使用 Ag 微合金化进一步改善 Al-Mg-Zn 交叉合金机械性能的努力。在样品中没有观察到裂纹和少量孔隙。微观结构以细小和球状晶粒为主，晶粒尺寸为 26.6 l m。晶粒结构基本上没有纹理，包含细小的微观偏析区，偏析缝厚度为 3-5 微米。经热处理后，这些微观偏析区溶解，并形成 T 相沉淀物，这通过衍射实验得到澄清。该沉淀反应导致显微硬度为 155 HV0.1，屈服强度分别为 391.3 MPa 和 418.6 MPa，极限拉伸强度分别为 452.7 MPa 和 529.4 MPa，横向和纵向断裂应变分别为 3.4% 和 4.4%。所得结果表明，可以使用新开发的铝交叉合金通过电弧直接能量沉积制造高负荷结构。
第 4 号 - NPS 历史
Maiaspina 冰川是兰格尔-圣伊莱亚斯国家公园和保护区内最大的冰川（图 1）。该冰川面积超过 2,650 平方公里。被复杂的褶皱冰碛系统覆盖，这是 Ma&pin& 支流之间的流入速率和体积差异的结果。在其下游，冰川形成一个宽阔的球状。缓坡的山麓叶。该叶面积超过 1,500 平方公里，是美国地质调查局 (USGS) 正在进行调查的地点。将现场观察和测量与数字遥感数据的实验室分析相结合。尽管美国地质调查局自 19 世纪中叶以来就一直积极调查马拉斯皮纳冰川及其周边地区，但拉塞尔于 19 世纪 80 年代发明了这种冰川，而美国地质调查局于 1986 年 11 月获得了 Malasptna 冰川的数字侧视机载雷达 (SLAR) 数据（图 ZJ），从而促成了本研究。调查有两个主题：(1) 使用雷达遥感提供有关 Malaspina 冰川下基岩特征以及基岩与冰川表面特征关系的信息，以及 (2) 使用雷达提供有关冰川历史的信息。续第 3 页图 1。地图显示了 Wrangeli-Sr. Elias Natronai 公园和保护区内 Maiaspjna 冰川的位置
肿瘤免疫
由刺激基因编码的干扰素基因的刺激剂是一种378个氨基酸蛋白，其中包含三个功能结构域，即四个N末端跨膜螺旋，一个中央球状结构域，一个中央球状结构域和C-末端域和一个C-末端域（1，2）。sting，也称为TMEM173，MITA和MPYS，是I型IFN刺激剂，充当内质网适配器蛋白，在先天免疫信号传导中起重要作用（3，4）。先天免疫系统是宿主防御的第一线，可以感知并响应来自外部病原体或内部肿瘤的多种危险信号，从而导致炎症细胞因子的分泌以及近端抗原抗原抗原呈递细胞的成熟和激活（5，6）。环状GMP-AMP合酶（CGAS）是一种直接的细胞质DNA传感器，可以生成第二个信使环鸟嘌呤单磷酸 - 单磷酸盐单磷酸盐（CGAMP）（CGAMP），并招募sting以启动一系列下游反应（7-9）。激活的刺激随后募集并激活储罐结合激酶I（TBK1），然后磷酸化转录因子干扰素调节因子3或核因子kappa b，从而导致其核转移以促进I型IFN基因的转录（9-11）。I型IFN的产生进一步增强了抗肿瘤免疫反应（12）。 刺激对于抗癌免疫至关重要，抗癌免疫涉及免疫细胞（例如树突状细胞，正常千型型（NK）细胞和CD8+T细胞）的激活（13-15）。 此外，肿瘤内刺激激活触发了髓样衍生的抑制细胞（MDSC）和免疫抑制的募集（16）。I型IFN的产生进一步增强了抗肿瘤免疫反应（12）。刺激对于抗癌免疫至关重要，抗癌免疫涉及免疫细胞（例如树突状细胞，正常千型型（NK）细胞和CD8+T细胞）的激活（13-15）。此外，肿瘤内刺激激活触发了髓样衍生的抑制细胞（MDSC）和免疫抑制的募集（16）。癌细胞在肿瘤发育和进展过程中抑制CGA/STING途径，从而导致肿瘤免疫逃避（10）。CGA/STING途径是异质性的，具有肿瘤抑制或促肿瘤的活性，这为抗肿瘤治疗的发展提供了巨大的潜力（17，18）。在T-细胞衍生的肿瘤细胞中发现了与STING相关途径的凋亡功能障碍，而小鼠原发性T细胞白血病对刺痛激动剂的反应过度，这表明刺激者具有强大的治疗潜力（19）。泛癌研究表明，刺激在癌组织中高度表达。此外，刺激表达与某些肿瘤类型的临床结局密切相关，表明该蛋白在肿瘤中起重要作用
靶向代谢通量可逆转卵巢癌的转移性转变
上皮性卵巢癌进展过程中的球体形成与腹膜器官定植、疾病复发和不良预后相关。尽管已证明癌症进展与转化细胞内的代谢变化有关并受其驱动，但代谢动力学与转移性形态转变之间的可能关联仍未被探索。为了解决这个问题，我们进行了定量蛋白质组学研究，以确定与高级别浆液性卵巢癌系 OVCAR-3 的三种不同形态（2D 单层和两种几何上独立的三维球体状态）相关的蛋白质特征。将蛋白质状态整合到基因组规模的代谢模型中，使我们能够为 OVCAR-3 细胞系的每个形态阶段构建特定于上下文的代谢模型，并系统地评估它们的代谢功能。我们利用这些模型获得了驱动疾病的代谢反应模块，并阐明了基因敲除策略以减少与疾病进展相关的代谢改变。我们探索了 DrugBank 数据库以挖掘药剂，并评估了药物在抑制癌症进展方面的作用。最后，我们通过实验验证了我们的预测，证实了我们预测的药物之一：神经氨酸酶抑制剂奥司他韦能够破坏转移性球状形态，而不会对未转化的基质间皮单层细胞产生任何细胞毒性作用。
高级材料-2023 -Lew-分子尺度...
生物矿物是由活生物体形成的有机矿物质复合材料。它们是这些生物中最坚硬，最坚硬的组织，通常是多晶，其介质结构（包括纳米和微观的结晶石大小，形状，布置和方向）可能会改变戏剧性。海洋生物矿物可能是碳酸钙（CACO 3）多晶型物，晶体结构不同。出乎意料的是，诸如珊瑚骨骼和Nacre等不同的Caco 3生物矿物具有相似的特征：相邻的晶体略微不良。使用依赖性的成像对比度映射（PIC映射）在微观和纳米级处进行定量记录，并且轻微的不良对比始终在1°和40°之间。纳米识别表明，多晶生物矿物质和非生物合成球状晶体都比单晶地质库属强。分子尺度上双晶的分子动力学（MD）模拟表明，当双晶分别通过10°，20°和30°不当定向后，后臂，vathite和方解石表现出韧性最大值，这表明单独的错误可能会增加分流性的较小的差异。可以利用轻微的定向训练来合成生物启发的材料，这些材料仅需要一种材料，不限于特定的自上而下的建筑，并且可以通过有机分子（例如，阿司匹林，巧克力），聚合物，金属和生物剂以外的有机分子（例如，阿司匹林，巧克力）的自我组装来实现。
4. NPS历史
迈阿斯皮纳冰川是兰格尔-圣伊莱亚斯国家公园和保护区内最大的冰川（图 1）。该冰川面积超过 2,650 平方公里，被复杂的褶皱冰碛系统覆盖，这是由于迈阿斯皮纳支流之间的流入速率和体积差异造成的。在其下游，冰川形成了一个宽阔的球状、缓坡的山麓叶。该叶面积超过 1,500 平方公里，是美国地质调查局 (USGS) 正在进行调查的地点，调查结合了实地观察和测量以及数字遥感数据的实验室分析。尽管美国地质调查局自 19 世纪 80 年代 1C Russell 以来就一直积极调查马拉斯皮纳冰川及其周边地区，但直到 1986 年 11 月，美国地质调查局才获得了马拉斯皮纳冰川的数字侧视机载雷达 (SLAR) 数据（图 ZJ），从而促成了本研究。调查有两个主题：（1）使用雷达遥感提供有关马拉斯皮纳冰川底层基岩特征以及基岩与冰川表面特征关系的信息，以及（2）使用雷达提供有关冰川历史的信息。续第 3 页图 1. 地图显示 Wrangeli-Sr. Elias Natronai 公园和保护区内 Maiaspjna 冰川的位置
甲型流感病毒血凝素：从经典融合抑制剂到抗病毒药物研发中以嵌合体为基础的蛋白水解靶向策略
流感病毒糖蛋白血凝素 (HA) 参与病毒颗粒附着到宿主细胞膜受体和膜融合的关键步骤。由于其在甲型流感感染的初期起着至关重要的作用，HA 成为寻找新型类药物候选物的有希望的靶标。鉴于其在甲型流感感染早期的关键作用，过去几十年来，人们一直在大力开展针对 HA 的药物研发工作。药物研发研究主要依赖于阻止球状头部 (GH) 结构域中的受体结合位点识别唾液酸单元，或阻止病毒和细胞膜融合所需的构象重排。本文旨在总结以 HA 为靶点的小分子融合抑制剂的开发进展。为此，我们将主要关注与融合抑制剂结合的 HA 的 X 射线晶体结构分析。此外，本研究还旨在强调利用结构信息与分子建模技术来辨别融合抑制剂的作用机制以及协助设计和解释新型先导化合物的构效关系的努力。最后一部分将致力于阐明从已知小分子抗病毒药物转化为基于蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的靶向蛋白质降解开始的新型和有前景的抗病毒策略。这些知识将有助于开发经典和新型的基于结构的抗病毒策略，同时更深入地了解作用机制并尽量减少耐药性的影响。
酶稳定性权衡权衡
在某些非生理条件下，在生物技术过程中使用酶的一般局限性是两个关键量，酶活性和稳定性之间的复杂相互作用，其中一种的增加通常与另一个关键的减少有关。确切的稳定性交易是为了使酶具有完全功能，但是其不同的蛋白质区域的重量及其对环境条件的依赖性尚未阐明。为了促进此问题，我们使用了我们最近开发的形式主义来有效地识别蛋白质结构中的稳定性和弱点区域，并将其应用于具有已知的实验结构和催化位点的大型球状酶。我们的分析表明，以催化区为中心的自由能补偿的惊人振荡模式。的确，相对于稳定性，催化残基通常不是最佳的，但是催化位点周围第一个壳的残基平均是稳定性强度，因此对于这种缺乏稳定性而言。第二壳中的残留物再次较弱，依此类推。在所有酶家族中，这种趋势都是一致的。它伴随着类似但不太明显的残留物保守模式，跨进化。此外，我们分别分析了冷和热适应的酶，并强调了稳定强度和劣势的不同模式，这些模式可洞悉催化速率在冷环境中的长期概率。通过深诱变扫描获得的我们的稳定性和保护结果与实验性数据的成功比较，使我们提出了改善催化活性的标准，同时保持酶稳定性，这是酶设计的关键目标。