盘状

靶向盘状结构域受体 DDR1 和 DDR2 可克服黑色素瘤中基质介导的肿瘤细胞适应和对 BRAF 靶向治疗的耐受性

BRAF V 600 突变的晚期黑色素瘤对 BRAF/MEK 抑制剂治疗的耐药性仍然是限制患者获益的主要障碍。包括细胞外基质 (ECM) 在内的微环境成分可以支持肿瘤细胞适应和对靶向治疗的耐受性；然而，其潜在机制仍然知之甚少。在这里，我们研究了黑色素瘤中对 BRAF V 600 通路抑制反应的基质介导药物耐药性 (MMDR) 过程。我们证明成纤维细胞衍生的 ECM 的物理和结构线索消除了对 BRAF/MEK 抑制的抗增殖反应。MMDR 由药物诱导的磷酸化 DDR 1 和 DDR 2（两种酪氨酸激酶胶原受体）的线性聚集介导。DDR 1 和 DDR 2 的消耗和药理学靶向可克服 ECM 介导的对 BRAF 靶向治疗的耐药性。在异种移植中，用伊马替尼靶向 DDR 可增强 BRAF 抑制剂的疗效，抵消药物诱导的胶原重塑，并延缓肿瘤复发。从机制上讲，DDR 依赖性 MMDR 促进了可靶向的促生存 NIK/IKK a /NF- j B 2 通路。这些发现揭示了富含胶原蛋白的基质和 DDR 在肿瘤细胞适应和抵抗中的新作用。它们还为环境介导的耐药性提供了重要见解，并为在黑色素瘤中联合靶向 DDR 信号传导和靶向治疗提供了临床前理论依据。