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“我们想活下去！”气候变化和公民抗命的极限
本文将公民抗命的实践，性质和前景视为一种抵制气候变化的方式。对公民不服从的主要理解仍然高度致力于强调其庞大的国内基因座，其对法律及其目标性质的广泛遵守。但是，气候变化挑战的纯粹规模和无定形，其复杂的私人性质及其系统性的挑战在公民权利或非殖民化运动中磨练了。我们认为，有必要理解“气候不服从”，因为基于Sui的一般法律策略，该战略比以前的不服从实例更全球，跨国，多元化和分散。气候不服从不仅使特定的法律或政策有问题，而且会遵守与行星破坏纠缠的法律概念的概念。基于对过去的公民抗命事件的遗产和气候不服从的实际实践的研究，该文章强调了当前努力中明显的一些脆弱性，并指出了一些避免产生陷阱的方法。
结构信息蛋白质语言模型
蛋白质语言模型是通过对庞大蛋白质序列数据集进行预训练来学习蛋白质表示的强大工具。然而，尽管传统的蛋白质语言模型与蛋白质功能相关，但仍缺乏明确的结构监督。为了解决此问题，我们将远程同源性检测的集成到不需要明确的蛋白质结构作为输入而将结构信息整合到蛋白质语言模型中。我们评估了这种结构信息训练对下游蛋白质功能预测任务的影响。实验结果揭示了EC数量和GO期限预测的功能注释精度的一致提高。在突变数据集上的性能根据目标性质和蛋白质结构之间的关系而变化。这强调了在将结构感知训练应用于蛋白质功能预测任务时考虑这种关系的重要性。代码和模型权重可在https://github.com/ deepgraphlearning/esm-s上找到。
lig1失活选择性地抑制BRCA1突变细胞在体外和体内的生长
我们在11个BRCA1/2野生型和2个BRCA1突变癌细胞系中进行了CRISPR筛选，以识别与BRCA1突变合成致死的靶标。除了USP1，PARP1和POLQ外，我们还将DNA连接酶基因lig1确定为新的靶标，当被击倒后，会选择性地杀死BRCA1突变细胞。对乳腺癌和卵巢癌细胞系中Achilles数据库中BRCA突变的内部分析进一步验证了BRCA1突变细胞在LIG1上的超依赖性。使用CRISPRN，CRISPRI和RNAI对LIG1的单基因扰动证实了LIG1在BRCA1突变细胞系中失活的致命作用，但不能BRCA1/2野生型细胞系。可以通过与外源性野生型LIG1 cDNA相辅相成，证明遗传工具的目标性质可以挽救这种生存能力。使用可降解的DNA连接酶I融合蛋白，我们证明了DNA连接酶I蛋白水平与BRCA1突变细胞中的生存能力之间存在很强的相关性。酶上无活性的DNA连接酶I突变蛋白（LIG1 K568A）无法营救由内源性LIG1耗竭引起的生存力的损失，从而从小分子抑制剂的角度来支持该靶标的易生化性。使用BRCA1突变体MDA-MB-436衍生的肿瘤在体内复制这些数据，其中肿瘤生长在LIG1丢失后抑制了> 80％。