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World File Search System相关因子
大麻素在酒精诱导的
AEA N-arachidonoylethanolamine or anandamide AP-1 Activator protein 1 BBB Blood-brain barrier BDNF Brain-derived neurotrophic factor cAMP Cyclic adenosine monophosphate CB1 Cannabinoid receptor 1 CB2 Cannabinoid receptor 2 CBD Cannabidiol CBDA Cannabidiolic acid CBG Cannabigerol CBGV Cannabigivarin CNS Central nervous system COX-2 Cyclooxigenase-2 DAGL Diacylglycerol lipase DAMPs Danger associated molecular patterns eCB Endocannabinoid ECS Endocannabinoid system ERK Extracellular signal-regulated kinase FAAH Fatty acid amide hydrolase GFAP Glial fibrillary acidic protein GPCR G protein-coupled receptor HMGB1 High mobility group box 1 HPC Hippocampus Iba1 Ionized calcium binding adaptor molecule 1 IL Interleukin INF-γ Interferon gamma iNOS Inducible nitric oxide synthase IκBα Inhibitory kappa Bα LPS Lipopolysaccharide MAGL Monoacylglycerol lipase MCP-1 Monocyte chemoattractant protein 1 MCSF Macrophage刺激因子MD2粒细胞分化蛋白-2 MHCII主要组织相容性复杂II MIP-1α巨噬细胞炎症蛋白1αmiRNA MicroRNA MRNA MIRNA MRF-1小胶质细胞反应因子1 MyD88髓样分化因子88与2个相关因子2 NF-κB核因子-kappa b oeA乙醇酰胺
靶向肝癌细胞中的 PCSK9 可引发代谢衰竭和铁死亡
摘要：脂质代谢失调是肝癌的共同特征，维持肿瘤细胞生长和存活必不可少。我们旨在利用这一弱点，通过靶向关键代谢因子前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9) 来重新连接致癌代谢中心。我们使用三种肝癌细胞系 Huh6、Huh7 和 HepG2 评估了 PCSK9 抑制的效果，并使用斑马鱼体内模型验证了结果。PCSK9 缺乏导致所有细胞系的细胞增殖受到强烈抑制。在脂质代谢水平上，PCSK9 抑制导致细胞内中性脂质、磷脂和多不饱和脂肪酸增加以及脂质氢过氧化物积累增加。分子信号分析涉及 sequestome 1/Kelch 样 ECH 相关蛋白 1/核因子红细胞 2 相关因子 2 (p62/Keap1/Nrf2) 抗氧化轴的破坏，导致铁死亡，其形态特征通过电子和共聚焦显微镜得到确认。使用斑马鱼异种移植实验验证了 PCSK9 缺乏的抗肿瘤作用。抑制 PCSK9 可有效破坏肿瘤代谢过程，诱导代谢衰竭并增强癌细胞对铁触发脂质过氧化的脆弱性。我们提供了强有力的证据支持抗 PCSK9 方法的药物重新定位以治疗肝癌。
2023; 19(10): 3029-3041. doi: 10.7150/ijbs.82401 综述 天然 Nrf2 抑制剂：癌症治疗潜力综述
核因子红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2) 是一种调节氧化还原稳态的转录因子，在细胞增殖和存活等多种细胞过程中起着关键作用，并且已发现在许多癌症中异常激活。作为关键致癌基因之一，Nrf2 是癌症治疗的重要治疗靶点。研究已经揭示了 Nrf2 通路调控的主要机制以及 Nrf2 在促进肿瘤发生中的作用。人们已经付出了很多努力来开发有效的 Nrf2 抑制剂，并且正在对其中一些抑制剂进行多项临床试验。天然产物被公认为开发新型癌症疗法的宝贵来源。到目前为止，已鉴定出多种天然化合物作为 Nrf2 抑制剂，如芹菜素、木犀草素和包括鸦胆子醇和鸦胆子素 D 在内的类鸦胆子素化合物。这些 Nrf2 抑制剂被发现可介导氧化反应，并在不同类型的人类癌症中表现出治疗作用。在本文中，我们回顾了 Nrf2/Keap1 系统的结构和功能以及天然 Nrf2 抑制剂的开发，重点介绍了它们对癌症的生物学功能。我们还总结了 Nrf2 作为癌症治疗潜在治疗靶点的现状。希望这篇综述能够促进对天然 Nrf2 抑制剂作为癌症治疗候选药物的研究。
IRAK 蛋白对先天免疫信号的调节
模式识别受体 (PRR)，例如 Toll 样受体 (TLR) 和核苷酸寡聚化结构域样受体 (NLR)，在宿主对微生物感染的先天抵抗力中至关重要。这些受体识别病原体相关分子模式 (PAMP) 和危险相关分子模式 (DAMP)，并将这些信号转化为生物反应。TLR 通过募集信号转导接头髓系分化初级反应蛋白 88 (MyD88) 和/或含有 TIR 结构域的接头蛋白诱导 IFN- β (TRIF) 及其各自的辅助接头 MyD88 接头样 (Mal) 和 TRIF 相关接头分子 (TRAM) ( 1 – 8 ) 来实现这一点。大多数 TLR 使用 MyD88 作为信号转导接头，但 TLR3 除外，它仅通过 TRIF 发出信号，而 TLR4 同时使用 TRIF 和 MyD88 ( 2 )。除 PRR 外，许多早期炎症反应还受白细胞介素 (IL)-1 细胞因子家族调节，包括 IL-1a、IL-1b、IL-18 和 IL-33 (9)。对这些细胞因子的反应由 IL-1 受体 (IL-1R) 以及密切相关的 IL-18R 和 IL-33R 介导，所有这些细胞因子都使用 MyD88 作为信号转导接头，类似于 TLR (9-11)。IL-1R 或大多数 TLR 的参与会导致 MyD88、IL-1 受体相关激酶 (IRAK) 4 和 IRAK2 或 IRAK1 的层级募集，随后是 E3 泛素连接酶 TNF 受体相关因子 6 (TRAF6) (10-18)，形成
对Berberine和Silymarin的抗氧化作用和作用机制的描述性回顾
摘要：氧化应激是慢性疾病（例如2型糖尿病，心血管疾病和肝病）发展的关键因素。靶向氧化损伤的抗氧化剂疗法在预防和治疗这些疾病方面显示出很大的希望。berberine是一种源自Berberidaceae家族中各种植物的生物碱，可通过多种机制增强细胞防御抗氧化应激。它激活了AMP激活的蛋白激酶（AMPK）路径，从而减少了线粒体活性氧（ROS）的产生并改善能量代谢。此外，它增强了关键抗氧化酶（例如超氧化物歧化酶（SOD），过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX））的活性，从而保护细胞免受氧化损伤。这些动作使小ber虫有效地管理诸如2型糖尿病，心血管疾病和神经退行性疾病之类的疾病。silymarin是一种源自Silybum Marianum的黄酮材料，对肝脏保护特别有效。它激活核因子2与2相关因子2（NRF2）途径，增强抗氧化剂酶的表达并稳定线粒体膜。另外，水莲蛋白通过螯合金属离子降低了ROS的形成，并且还会减少炎症。这使得对诸如非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）和与酒精有关的肝脏疾病等疾病有益。本综述旨在强调小ber骨和沙龙蛋白发挥其抗氧化作用的不同机制。
双重BRG1/BRM（SMARCA4/2）抑制剂FHD-286在急性髓样白血病的临床前模型中诱导功能分化和剪接缺陷
摘要BRG1/BRM相关因子（BAF）复合物是一种染色质重塑，对于维持许多癌症的细胞活力至关重要。这包括急性髓细胞性白血病（AML），其中BAF保持爆炸细胞的茎样转录状态。FHD-286是BAF ATPase亚基BRG1和BRM的双重抑制剂，目前正在复发或难治性AML和骨髓增生综合征中进行研究。先前已经证明，FHD-286在长时间用亚循环剂量处理后在临床前模型中诱导髓样分化标记CD11b的表达。在这里，我们进一步表征了通过RNA-Seq和全基因组CRISPR-CAS9敲除筛选在AML细胞系中低剂量FHD-286引起的分化表型。这些数据集和机械随访研究表明，用FHD-286处理的AML细胞系在功能上可以区分以获得产生超氧化阴离子并进行吞噬作用的能力。我们还发现，FHD-286治疗破坏了mRNA剪接，这可能是由BRG1/BRM抑制引起的AML细胞生长缺陷的原因。这项研究提出了多种机制，通过这些机制，FHD-286能够破坏AML爆炸的茎样转录状态，从而导致分化并最终导致细胞死亡。
2023; 19（10）：3029-3041。 doi：10.7150/ijbs.82401回顾天然NRF2抑制剂：对其癌症治疗潜力的回顾
核因子红系2相关因子2（NRF2），一种调节氧化还原稳态的转录因子，在几种细胞过程（例如细胞增殖和存活）中起关键作用，并且在许多癌症中被发现被发现被异常激活。作为关键的致癌基因之一，NRF2代表了癌症治疗的重要治疗靶点。研究揭示了NRF2途径调节的主要机制以及NRF2在促进肿瘤发生中的作用。已经为开发有效的NRF2抑制剂做出了许多努力，并且正在对其中一些抑制剂进行了几项临床试验。天然产品被广泛认可为开发新型癌症治疗疗法的宝贵来源。到目前为止，已经确定了许多天然化合物为NRF2抑制剂，例如阿apigenin，le luteolin和quassinoids化合物，包括Brusatol和BruceinD。这些NRF2抑制剂已被发现可介导氧化剂反应，并在不同类型的人类Cancers中显示疗法效应。在本文中，我们回顾了NRF2/KEAP1系统的结构和功能以及自然NRF2抑制剂的发展，重点是它们对癌症的生物学功能。还总结了NRF2作为癌症治疗的潜在治疗靶点的当前状态。希望这篇综述能够激发对天然发生的NRF2抑制剂作为癌症治疗的治疗候选者的研究。
JHEP08（2024）107
摘要：我们提出了一种通用协议，用于从任何广义自由场（GFF）的任何边界模型中构建双重自由散装理论。为了构建批量操作员，我们采用了类似于汉密尔顿 - 卡巴特 - 莱夫特斯奇特兹 - 低谷（HKLL）结构的线性ansatz。但是，与HKLL构造不同，我们的协议仅依靠边界数据，而没有预设形式来进行整体运动方程，因此我们的重建体积完全出现。对于（1+1）d的大小，施加批量操作员代数以及因果结构足以确定批量操作员和动力学独特的局部选择。我们研究了与两侧之间有和没有耦合的几个双面SYK模型的散装结构，并在低温保形极限中找到了与已知结果的良好一致。，我们发现与TFD状态的黑洞地平线的存在一致，并表征了输入的费米子模式。我们还能够在边界数量方面提取大量量子（例如曲率和块状状态相关因子）。在两个SYK模型之间存在耦合的情况下，我们能够使用重建的散装算子之间的双面共同信息观察冲击波几何形状和可穿越的蠕虫几何形状。我们的结果表明，几何体积的特征可以远离低温综合极限。此外，协议的一般性允许将其应用于其他边界理论，而没有规范全息构成。
视网膜中甲状腺激素信号的局部调节影响糖尿病视网膜病变的发展
甲状腺激素 (TH) 稳态失调与急性和长期疾病的预后不良有关，但其在糖尿病视网膜病变 (DR) 中的作用尚未被研究过。在这里，我们表征了 db/db 小鼠视网膜中的 TH 系统并强调了 MIO-M1 细胞中的调节过程。在 db/db 视网膜中，DR 的典型功能特征和分子特征与组织限制性的 TH 水平降低相伴而生。还证实了局部低 T3 (LT3S) 状况，这可能是由脱碘酶 3 (DIO3) 上调以及 DIO2 和 TH 受体表达降低引起的。同时，T3 反应基因，包括线粒体标志物和微小 RNA（miR-133-3p、338-3p 和 29c-3p），被下调。在 MIO- M1 细胞中，存在反馈调节回路，其中 miR-133-3p 以 T3 依赖的方式触发 DIO3 的转录后抑制，而高葡萄糖 (HG) 通过核因子红细胞 2 相关因子 2 - 缺氧诱导因子 1 途径导致 DIO3 上调。最后，体外模拟早期 LT3S 和高血糖状态与线粒体功能和应激反应标志物减少相关，而 T3 替代可逆转这一情况。总之，数据表明，在 DR 的早期阶段，DIO3 驱动的 LT3S 可能对视网膜应激有保护作用，而在慢性期，它不仅无法限制 HG 引起的损伤，而且还可能由于持续的线粒体功能障碍而增加细胞脆弱性。
免疫检查点抑制剂治疗时代的毒性miR-146a通过靶向免疫抑制性嗜中性粒细胞并增强CD8+ T细胞浸润
免疫疗法已成为癌症治疗的有前途的策略。然而，由于免疫抑制性肿瘤微环境和相关的低肿瘤CD8 + T细胞（CTL），现有的免疫疗法在高级浆液卵巢癌（HGSC）中的活性较差。通过多种证据，包括人类HGSC肿瘤的综合性隔离，我们将miR-146a识别为HGSC中CTL内纤维的主要调节剂。肿瘤miR-146a表达与人HGSC肿瘤中的抗癌物质信号呈正相关，而将miR-146a传递到肿瘤中，导致ID8-P53 /和Ig10 Murine HGSC模型的肿瘤生长显着降低。增加miR-146a在肿瘤中的表达通过降低免疫抑制性嗜中性粒细胞并增加了CTL，从而改善了抗TU-MOR免疫反应。从机械上讲，miR-146a靶向IL-1受体相关的激酶1和肿瘤坏死因子受体相关因子6转录因子核因子K B信号途径的转轴分子在ID8-p53 /细胞中降低，并降低了下层中性粒细胞粒细胞化学上c-x-cotif Chokine lig < / <除了HGSC外，肿瘤miR-146a表达还与其他癌症类型（包括甲状腺，前列腺，乳腺癌和肾上腺皮质癌）的CTL进行了密切相关。总的来说，我们的发现突出了miR-146a克服免疫抑制并改善肿瘤中的CTL的能力。