XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System突变谱
DNA 修复缺陷型着色性干皮病患者皮肤癌的基因组突变图谱
着色性干皮病 (XP) 是一种由核苷酸切除修复 (NER) 途径（AG 组）或跨损伤合成 DNA 聚合酶 η (V) 基因突变引起的遗传性疾病。XP 与皮肤癌风险增加有关，对于某些群体来说，与一般人群相比，风险可高达数千倍。在这里，我们分析了来自五个 XP 组的 38 个皮肤癌基因组。我们发现 NER 的活性决定了皮肤癌基因组间突变率的异质性，并且转录偶联的 NER 超越了基因边界，降低了基因间突变率。XP-V 肿瘤中的突变谱和使用 POLH 敲除细胞系的实验揭示了聚合酶 η 在无错误绕过（i）罕见的 TpG 和 TpA DNA 损伤、（ii）嘧啶二聚体中的 3' 核苷酸和（iii）TpT 光二聚体中的作用。我们的研究揭示了 XP 皮肤癌风险的遗传基础，并对减少一般人群中紫外线诱发的突变的机制提供了见解。
中枢神经系统肿瘤的测序证实了器官移植中的癌症传播
一名器官捐赠者被诊断为间变性多形性黄色星形细胞瘤，而四名器官移植接受者患上了致命的恶性肿瘤，其来源无法通过标准方法确认。我们使用下一代测序技术确定了肿瘤的体细胞突变谱，并追踪了不同样本之间的关系。这些数据与供体中存在侵袭性克隆实体以及随后每个接受者中后代肿瘤的增殖相一致。接受者的病变之间存在 BRAF 、 PIK3CA 、 SDHC 、 DDR2 和 FANCD2 中的有害突变以及跨越 CDKN2A/B 基因的染色体缺失。除了证明 DNA 测序可以追踪供体/接受者的癌症传播之外，这项研究还确定了在考虑移植之前可以确定供体肿瘤的基因谱及其潜在的侵袭性表型。随着对肿瘤侵袭和转移的遗传相关性的了解越来越多，应该考虑将 DNA 测序的遗传分析添加到移植安全性的数据中。
低级别浆液性卵巢癌
肿瘤/癌症类型描述 低级别浆液性卵巢癌 (LGSOC) 是最不常见的上皮性卵巢癌之一，仅占所有卵巢癌的 2-5%，占卵巢癌浆液性亚型的 5-10%。诊断时的平均年龄比更常见的高级别浆液性亚型年轻，估计在 45-55 岁之间，尽管也有报道称其在更年轻和更高年龄时发生。与其他上皮性卵巢癌一样，80% 的 LGSOC 在诊断时会扩散到上腹部或淋巴结。然而，这种癌症类型通常更惰性，这意味着它们生长得更慢，因此生存期通常比其他上皮性卵巢癌更长。与高级别浆液性卵巢癌相比，LGSOC 对铂类化疗的敏感性相对较低。LGSOC 可与非侵袭性浆液性边缘性肿瘤同时出现，或由非侵袭性浆液性边缘性肿瘤进展而来。虽然 LGSOC 似乎不属于遗传性乳腺癌卵巢癌诊断或基因突变谱的一部分，但建议对所有患有上皮性卵巢癌的女性进行基因检测。
生长受限和先天性心脏病引起的...
摘要：先天性心脏病（CHD）是一种出生时即存在的畸形，由胎儿时期心脏及大血管发育异常引起。转化生长因子β活化蛋白激酶1（MAP3K7）结合蛋白2（TAB2）基因在胚胎时期心脏组织发育中起重要作用，当单倍体剂量不足时可导致CHD或心肌病。本研究报道了一例中国生长受限合并CHD患儿的病例研究。全外显子组测序结果提示TAB2发生了新的移码突变（c.1056delC/p.Ser353fsTer8），该患儿父母该位点为野生型，因此可能是从头突变。体外构建突变质粒，Western blotting结果显示该突变可能停止蛋白表达，提示该突变具有致病危害性。总之，本研究强调，无论家族中是否有 CHD 或心肌病病史，都应对不明原因身材矮小和 CHD 患者进行 TAB2 缺陷检查。本研究提供了有关突变谱的新数据，并为第二次怀孕和患者父母的遗传咨询提供了信息。
拉丁伊比利亚髓母细胞瘤的体细胞突变分析和驱动基因的临床影响：迈向精准医疗
髓母细胞瘤 (MB) 是儿童中最常见的恶性脑肿瘤，以其异质性和治疗相关毒性而闻名，迫切需要新的治疗靶点。我们使用 Illumina TruSight Tumor 15 面板分析了 69 例拉丁-伊比利亚分子特征化的髓母细胞瘤中 15 个驱动基因的体细胞突变谱。我们根据变异的临床影响和致癌性对其进行了分类。在患者中，66.7% 为 MB SHH ，13.0% 为 MB WNT ，7.3% 为 MB Grp3 ，13.0% 为 MB Grp4 。在发现的 63 个变异中，54% 被归类为 I/II 级，31.7% 为致癌/可能致癌。我们观察到 33.3% 的病例至少有一个突变。 TP53（23.2%，16/69）是突变最多的基因，其次是 PIK3CA（5.8%，4/69）、KIT（4.3%，3/69）、PDGFRA（2.9%，2/69）、EGFR（1.4%，1/69）、ERBB2（1.4%，1/69）和 NRAS（1.4%，1/69）。约 41% 的 MB SHH 肿瘤表现出突变，TP53（32.6%）是突变最多的基因。I/II 级和致癌/可能致癌的 TP53 变异与复发、进展和较低的生存率有关。PIK3CA 和 KIT 基因中可能可操作的变异是
MET 信号通路、耐药机制和靶向治疗机会
摘要：MET基因，即MET原癌基因受体酪氨酸激酶，首次被发现通过经典的RAS-CDC42-PAK-Rho激酶、RAS-MAPK、PI3K-AKT-mTOR和β-catenin信号通路诱导肿瘤细胞迁移、侵袭和增殖/存活，而其驱动突变，如MET基因扩增（MET amp）和外显子14跳跃改变（MET ex14），可激活细胞转化、癌症进展和患者预后不良，主要在肺癌中通过过度激活自身的致癌信号和MET平行信号通路。因此，自 2020 年 FDA 批准 MET amp 和 MET ex14 靶向疗法以来，MET 驱动基因改变已成为肺腺癌的关注点。然而，使用 MET 靶向疗法后，肿瘤细胞会发生适应性变化，有利于肿瘤对药物产生耐药性，这是精准医疗目前面临的主要挑战。在这里，我们回顾了耐药机制与 MET 信号通路之间的联系，这种联系不仅限于 MET。耐药性会影响 MET 平行酪氨酸激酶受体和信号共享枢纽。因此，这些信息可能与患者在首次开具靶向疗法处方和随访之前的突变谱评估有关，以降低耐药性风险。然而，要开发对 MET 抑制剂的耐药机制，患者必须能够获得药物。例如，在智利和其他发展中国家，FDA 批准的 MET 抑制剂均未注册。因此，需要基础研究和临床研究之间的不断交叉，以应对未来由获得性靶向疗法耐药性带来的挑战。
犬口腔黑色素瘤综述
摘要口腔黑色素瘤 (OM) 是人类和犬类口腔中一种高度侵袭性的肿瘤。本文我们回顾了这两种疾病在表型上的相似性，以此为基础，认为犬类 OM 是相应人类疾病的良好模型。由于缺乏有关人类和犬类 OM 之间分子遗传相似性程度的信息，因此“犬类模型”的实用性可能受到了阻碍。目前对人类肿瘤发生和转移进展背后的体细胞改变的了解相对有限，这主要是由于该疾病在人类中罕见，因此缺乏进行大规模分子分析的机会。已完成的人类和犬类 OM 之间的分子遗传比较表明，犬类 OM 和人类 OM 子集的体细胞突变谱之间存在一些重叠。然而，需要进一步的比较研究，特别是针对大量人类 OM，以提供实质性证据，证明犬类 OM 与至少一部分人类 OM 具有共同的肿瘤发生机制。未来对人类和犬类中耳炎的分子遗传学研究应探究原发性肿瘤如何产生转移性基因表达特征，以及转移部位特有的遗传和表观遗传变异。此类研究可能识别出转移性疾病特有的遗传变异和途径，这些变异和途径可能成为新药的靶点。
引用本文：Sato Y.非小细胞肺癌治疗中基于液体活检的伴侣诊断的临床实用性。
最近，循环肿瘤DNA（CTDNA）检测和生物学表征的技术进步已使液体活检测试能够在临床实践中实施。用于分析液体活检的方法在过去几年中迅速发展并继续前进，从而提供了有关肿瘤生物学特征的详细信息，例如肿瘤进展，转移，肿瘤异质性，基因组突变谱，克隆进化等。与技术进步同时，已经进行了常规临床环境中的液体活检。在2016年，食品和药物管理局（FDA）批准了第一个CTDNA液体活检检验，以检测非小细胞肺癌（NSCLC）患者的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，作为EGFR-胰糖苷基因酶Inbibi Inspior（TKI）的分子靶向药物的伴生诊断，EGFFRFRFRFRFRFRFRFRFRFRFRFRFRFRFRFRFFRFRFRFRFRFRFRFRFRFRFRFRFRFFRFRFFRER（TKI）。最近，液体活检的多基因面板测定已被批准为伴侣诊断，并已用于常规临床环境中。血液肿瘤突变负担（BTMB）预测免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的功效可能是液体活检的有希望的方法之一。实施液体活检的下一阶段用于常规临床环境，用于监测手术治疗后的ctDNA，以预测预后和检测到疾病复发，而不是常规成像诊断。在几项临床试验中，其临床实用性正在评估。本综述介绍了液体活检方法，生物标志物的发展以及其在NSCLC患者治疗方面的临床实用性的最新进展。
头颈癌发病机制中的分子途径和靶向治疗
头颈癌 (HNC) 表现出显著的异质性，包括不同的细胞来源、解剖位置和病因因素，再加上普遍的晚期诊断，给临床管理带来了重大挑战。基因组测序工作揭示了调节细胞增殖和存活的关键信号通路的广泛改变。针对这些失调通路的疗法设计计划正在进行中，几种候选分子正在进入临床评估阶段，包括 FDA 批准的用于 K-RAS 野生型、EGFR 突变型 HNSCC 治疗的 EGFR 靶向单克隆抗体西妥昔单抗等药物。非编码 RNA (ncRNA) 由于其在生物体液中的稳定性增强以及在 HNC 环境中的细胞内和细胞间信号传导中的重要作用，现在被认为是疾病管理的有力生物标志物，可催化进一步完善的诊断和治疗策略，更接近个性化医疗的要求。预计，对 HNC 特有的基因组和免疫学特征的深入了解将有助于更严格地评估靶向疗法的利弊，优化其临床部署，并促进治疗方法的创新进步。本综述介绍了驱动头颈部恶性肿瘤发生发展的 HNC 分子机制和突变谱的最新情况，并探讨了它们对推进诊断方法和精准治疗的意义。
癌症药物耐药性
摘要 恶性造血细胞获得代谢可塑性，重组合成代谢机制以提高合成代谢输出并防止氧化损伤，并绕过细胞周期检查点，最终胜过正常造血细胞。目前急性髓系白血病 (AML) 的治疗策略基于预后分层，其中包括突变谱作为最接近疾病生物学的替代指标。靶向治疗的临床疗效，例如针对突变型 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 和异柠檬酸脱氢酶 1 或 2 的药物，大多限于相关突变的存在。最近的研究不仅证明 AML 中的特定突变会造成代谢脆弱性，而且还强调了针对代谢脆弱性与这些突变抑制剂联合使用的功效。因此，阐明这些脆弱性的遗传分层、代谢依赖性和对特定抑制剂的反应之间的功能关系对于确定更有效的治疗方案、了解耐药机制和确定早期反应标记至关重要，最终提高治愈的可能性。此外，肿瘤微环境中发生的代谢变化也被报道为治疗靶点。白血病干细胞 (LSC) 的代谢特征不同，复发/难治性 LSC 会切换到替代代谢途径，促进氧化磷酸化 (OXPHOS)，使其具有治疗耐药性。在这篇综述中，我们讨论了癌症代谢途径在 AML 代谢可塑性中的作用，并赋予对标准疗法的耐药性；我们还重点介绍了该领域在将这些重要发现转化为临床方面的最新有希望的进展，并讨论了支持代谢可塑性和与 AML 细胞相互作用的肿瘤微环境。