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World File Search System结合剂
podaxef 81.25小袋（头孢唑次50毫克和clavulanic酸31.25 mg，用于口服悬挂粉）
simeticone bp 0.010-1.0 00抗fifoaming 3。代理4。neotame USP 0.0042-0。42 0甜味剂BP 0.025-2。5 00粘度 - 纤维素增加剂6。柠檬酸钠BP 0.010-1.00 0酸化剂7。胶体无水二氧化硅BP 0.010-1.0 00悬浮剂8。黄金胶bp 0.0025-0.250结合剂9。无水柠檬酸BP 0.0113-1.130酸化剂10.Lauryl Suphate bp 0.0025-0.250阴离子表面活性剂11橙色风味IHS 0.025-2.500调味剂12。日落黄色Supra IHS 0.0013-0.130着色剂13。mannitol ** bp 0.7373-7 3.730甜味
Pelago-CETSA-观点-文章。......
在药物研发中，为了使药物既有效又安全，化合物与正确靶标的选择性结合非常重要。为实现这一点，药物必须出现在作用部位并以高特异性占据预期靶标。药物开发中的高流失率通常归因于概念验证研究缺乏效率或非靶标引起的毒性。1 效率低下的主要原因是预期作用部位的靶标参与不足以及对化合物作用方式的理解不完全。专利的细胞热位移分析 (CETSA) 被开发用于在生理相关环境中确定化合物与其蛋白质靶标的靶标参与。2 CETSA 是一种无标记方法，它根据加热导致的变性和聚集来评估活细胞和组织中蛋白质的热稳定性。可以对加热后上清液中剩余的可溶性蛋白质进行量化，并生成蛋白质的热熔化曲线。化合物结合通常会影响蛋白质的热稳定性，熔化曲线的变化表明细胞靶标参与（图1）。该方法适用于所有不同类型的模态，例如激动剂、拮抗剂、变构结合剂、活性位点结合剂和蛋白质 - 蛋白质相互作用干扰剂。到目前为止，CETSA 技术平台有三种主要格式。它们都共享相同的原理检测方案，但在热休克后用于蛋白质定量的方法不同（图2）。其中两种格式，CETSA Classics 和 CETSA High Throughput (HT) 都是有针对性的 CETSA 方法，用于使用抗体进行量化以确认单个已知蛋白质靶标的靶标参与。第三种格式，CETSA MS，是蛋白质组范围的细胞靶标参与测量
KEYTRUDA®（pembrolizumab）注射剂，供静脉注射
黑色素瘤 • 用于治疗无法切除或转移性黑色素瘤患者。（1.1） • 用于完全切除术后淋巴结受累的黑色素瘤患者的辅助治疗。（1.1） 非小细胞肺癌（NSCLC） • 与培美曲塞和铂类化疗联合，作为无 EGFR 或 ALK 基因肿瘤异常的转移性非鳞状 NSCLC 患者的一线治疗。（1.2） • 与卡铂和紫杉醇或紫杉醇蛋白结合剂联合，作为转移性鳞状 NSCLC 患者的一线治疗。 (1.2) • 作为单一药物用于一线治疗经 FDA 批准的检测确定表达 PD-L1 [肿瘤比例评分 (TPS) ≥1%] 的 NSCLC 患者，且无 EGFR 或 ALK 基因组肿瘤畸变，并且：
GAO-24-106288，终末期肾脏疾病：CMS计划在捆绑支付中包括磷酸盐粘合剂
磷酸盐结合剂是终末期肾脏疾病的医疗保险受益人通常使用的口服药物来治疗矿物质和骨骼疾病，这可能导致骨骼弱且脆弱。目前，这些药物与在Medicare的传统费用服务计划下为透析和大多数终点肾脏疾病相关的治疗中心的Medicare＆Medicaid服务（CMS）分开支付。捆绑的付款旨在激励有效的护理，因为如果Medicare的捆绑付款超过提供服务的费用，透析组织会保留差异。国会已推迟到2025年，将磷酸盐粘合剂纳入捆绑的付款。从2025年开始，CMS计划使用至少2年的附加付款来支付磷酸盐粘合剂的费用。随后，CMS计划修改捆绑的付款以说明磷酸盐粘合剂的成本和利用，但尚未确定其这样做的方法。
驱动小分子与 RNA 结合的物理化学原理
使用 RNA 靶向小分子治疗疾病的可能性正在成为药物发现和开发的下一个前沿。与蛋白质靶向小分子相比，与 RNA 结合的小分子的化学特性仍然相对不太清楚。为了填补这一空白，我们生成了前所未有的大量 RNA 小分子结合数据，并利用这些数据得出可用于定义富含 RNA 结合剂的化学空间区域的物理化学经验法则 - 小分子靶向 RNA (STaR) 经验法则。这些规则已应用于公开的 RNA 小分子数据集，并被发现具有很大的可推广性。此外，许多获得专利的 RNA 靶向化合物和 FDA 批准的化合物也通过了这些规则，以及包括 Risdiplam 在内的关键 RNA 结合批准药物案例研究。我们预计这项工作将大大加速对 RNA 靶向化学空间的探索，以释放 RNA 作为小分子药物靶点的潜力。
通过使用纳米抗体识别的表位标签实现果蝇蛋白质的可视化和操控
摘要 扩大可用于蛋白质可视化和操作的试剂库将有助于了解其功能。与目标蛋白质相连并被现有结合剂（如纳米抗体）识别的短表位标签有助于进行蛋白质研究，因为无需分离针对它们的新抗体。纳米抗体比传统抗体有几个优势，因为它们可以表达并用作体内蛋白质可视化和操作的工具。在这里，我们描述了两个短（<15aa）纳米标签表位 127D01 和 VHH05，以及它们相应的高亲和力纳米抗体。我们展示了它们在果蝇体内蛋白质检测和重新定位、直接和间接免疫荧光、免疫印迹和免疫沉淀中的应用。我们进一步表明，CRISPR 介导的基因靶向提供了一种用纳米标签标记内源性蛋白质的直接方法。纳米标签的单个副本，无论其位置如何，都足以进行检测。这种多功能且经过验证的标签和纳米抗体工具箱将作为广泛应用的资源，包括果蝇及其他物种的功能研究。
调整蛋白质语言模型以进行结构...
在实验确定的结构上训练的蛋白质设计生成模型已被证明可用于各种设计任务。然而，这种方法受到用于训练的结构的数量和多样性的限制，这些结构只占蛋白质空间的一小部分，且存在偏差。在这里，我们描述了 proseLM，这是一种基于蛋白质语言模型的适应性设计蛋白质序列的方法，以结合结构和功能背景。我们表明，proseLM 受益于底层语言模型的扩展趋势，并且添加非蛋白质背景（核酸、配体和离子）可在设计过程中将天然残基的回收率提高 4-5%，覆盖整个模型尺度。这些改进对于直接与非蛋白质背景交互的残基最为明显，最强大的 proseLM 模型可以以 >70% 的速率忠实地恢复这些残基。我们通过优化人类细胞中基因组编辑器的编辑效率，将碱基编辑活性提高了 50%，并通过重新设计治疗性抗体，获得了具有 2.2 nM 亲和力的 PD-1 结合剂，从而通过实验验证了 proseLM。
2024 年美国癌症研究学会年会
TEAD 转录因子已成为 Hippo 变异癌症（例如由 NF2 失活/缺陷引起的间皮瘤）的临床验证靶点。我们开发了一系列新型小分子靶向 TEAD 蛋白质降解剂，这些降解剂基于 TEAD 界面 3 的结合剂。在细胞中，这些化合物通过与 Cereblon 形成三元复合物来诱导 TEAD 降解，从而导致 TEAD 泛素化和随后的蛋白酶体降解。在基于细胞的荧光素酶报告基因测定中，降解剂显示出低纳摩尔活性。通过对真正的 YAP-TEAD 靶基因（例如 CTGF、Cyr61 和 AMOTL2）进行 qPCR 分析，进一步研究了 TEAD 降解的下游效应。通过使用各种间皮瘤细胞系进行细胞活力和增殖测定，将 TEAD 降解剂的有效性与其他类别的 TEAD 调节剂（如棕榈酰化和 YAP–TEAD 蛋白质相互作用抑制剂）进行了比较。最后，我们通过将一种选定的 TEAD 降解剂与约 2,800 种肿瘤药物库相结合，进行了无偏、定量的高通量药物组合筛选 1。
G4-DNA和G4-RNA在类开关重组中的作用以及B淋巴细胞中的其他法规
摘要：HIV-1 Nucleocapsid蛋白7（NC）是有效的抗逆转录病毒治疗的潜在靶标，这是由于其在病毒复制中的核心作用，主要与核酸（NA）伴侣活性有关，并且对耐药性的敏感性较低。通过筛选化合物库，我们识别了一种已知的碳水化合物结合剂CN14_17氨基吡咯酸化合物CN14_17，该化合物抑制了低微摩尔范围内的NC伴侣蛋白活性。与大多数可用的NC抑制剂不同，CN14_17完全阻止了NC诱导的互补NA序列的退火。使用荧光测定和等温滴定量热法，我们发现CN14_17与NC竞争与NAS结合，优先针对单链序列。分子动力学模拟证实了与CTAR结合的结合优选发生在浓度浓度的鸟嘌呤单链序列中。最后，CN14_17在低微摩尔范围内表现出抗逆转录病毒活性，尽管具有中等的治疗指数。总体而言，CN14_17可能是新的NC抑制剂类别的祖先。关键字：HIV-1，核素蛋白，NCP7，抑制剂，荧光，抗病毒
果蝇中异二聚化依赖的 BMP 分泌
摘要 组合信号是指导情境相关细胞行为的关键。在胚胎发育、成体稳态和疾病期间，骨形态发生蛋白 (BMP) 充当二聚体来指导特定的细胞反应。BMP 配体可以形成同二聚体或异二聚体；然而，获得每种形式的内源性定位和功能的直接证据已被证明具有挑战性。在这里，我们利用精确的基因组编辑和通过蛋白质结合剂进行的直接蛋白质操作来剖析果蝇翅成虫盘中 BMP 同二聚体和异二聚体的存在和功能相关性。这种方法原位揭示了 Dpp (BMP2/4)/Gbb (BMP5/6/7/8) 异二聚体的存在。我们发现，尽管 Gbb 由翅成虫盘的所有细胞产生，但仅由表达 Dpp 的细胞分泌。 Dpp 和 Gbb 形成异二聚体的梯度，而在内源性生理条件下，Dpp 和 Gbb 同二聚体均不明显。我们发现异二聚体的形成对于在发育中的翅膀中获得最佳信号传导和长距离 BMP 分布至关重要。这些结果表明 Dpp/Gbb 异二聚体是上皮模式形成和生长所需的活性信号。