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通过连续靶向治疗改善肿瘤反应
靶向 a 疗法 (TAT) 向肿瘤输送高线性转移能量 a 粒子，有可能产生肿瘤免疫反应，而抗原靶向免疫疗法可能会增强这种反应。方法：在携带 CEA 阳性乳腺或结肠肿瘤的免疫功能正常的癌胚抗原 (CEA) 转基因小鼠中评估了这一概念。用 225 Ac 标记的人源化抗 CEA 抗体 M5A 靶向肿瘤，该抗体 10 天半衰期和 4 a 粒子发射，以及用免疫细胞因子 M5A - 白细胞介素 2 靶向肿瘤。结果：仅对原位 CEA 阳性乳腺肿瘤观察到 TAT 的剂量反应（3.7、7.4 和 11.1 kBq），最高剂量下肿瘤生长延迟 30 天，中位生存期从 20 天增加到 36 天。免疫细胞因子（每日 4 次）单一疗法使肿瘤生长延迟 20 天，在开始使用免疫细胞因子 5 天后添加 7.4 kBq TAT 并没有改善这一情况。但是，TAT（7.4 kBq）和 10 天后使用免疫细胞因子使肿瘤生长延迟 38 天，中位生存期增加至 45 天。TAT 和 10 天后使用免疫细胞因子的结果相似。当对皮下植入 CEA 阳性 MC38 结肠肿瘤进行类似研究时，TAT（7.4 kBq）单一疗法使中位生存期从 29 天增加至 42 天。7.4 kBq TAT 后 10 天添加免疫细胞因子使中位生存期增加至 57 天。免疫表型分析显示，序贯疗法中肿瘤内滤过性干扰素 γ 阳性、CD8 阳性 T 细胞增加，且这些细胞与 Foxp3 阳性、CD4 阳性调节性 T 细胞的比例增加。免疫组织化学证实序贯疗法组中肿瘤内滤过性 CD8 阳性 T 细胞增加，强烈提示免疫细胞因子增强 TAT 可导致免疫反应，从而改善肿瘤治疗。结论：在乳腺癌和结肠癌肿瘤模型中，与单一疗法相比，低剂量（7.4 kBq）TAT，随后 5 天或 10 天后使用 4 剂量免疫细胞因子方案可获得更佳的肿瘤缩小率和生存曲线。在乳腺癌模型中，将治疗顺序反转为免疫细胞因子，随后 5 天后使用 TAT 相当于单一疗法。
第一阶段研究 - Jefferson Digital Commons
摘要 背景 免疫检查点抑制剂已显著改善一线皮肤黑色素瘤的治疗效果。然而，对于使用这些疗法后出现进展的患者，仍存在很大的未满足需求，人们正在探索联合疗法以改善治疗效果。Tebentafusp 是同类首创的 gp100×CD3 ImmTAC 双特异性药物，尽管总体反应率仅为 9%，但在转移性葡萄膜黑色素瘤中仍显示出总体生存期 (OS) 获益 (HR 0.51)。这项 1b 期试验评估了 tebentafusp 联合 durvalumab（抗程序性死亡配体 1 (PDL1)）和/或 tremelimumab（抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4）在转移性皮肤黑色素瘤 (mCM) 患者中的安全性和初始疗效，其中大多数患者在之前使用检查点抑制剂后出现进展。方法 在这项开放标签、多中心、1b 期剂量递增试验中，HLA-A*02:01 阳性的 mCM 患者每周接受一次静脉注射 tebentafusp，并从每个周期的第 15 天开始增加 durvalumab 和/或 tremelimumab 的月剂量。主要目标是确定每种组合的最大耐受剂量 (MTD) 或推荐的 2 期剂量。对所有接受 tebentafusp 和 durvalumab±tremelimumab 治疗的患者进行了疗效分析，并对先前抗 PD(L)1 治疗后病情进展的患者进行了敏感性分析。结果 85 名患者被分配接受 tebentafusp 联合 durvalumab（n=43）、tremelimumab（n=13）或 durvalumab 和 tremelimumab（n=29）治疗。患者之前接受过大量治疗，中位数为 3 种疗法，其中 76 名 (89%) 患者接受过抗 PD(L)1 治疗。tebentafusp (68 mcg) 单独治疗或与 durvalumab (20 mg/kg) 和 tremelimumab (1 mg/kg) 联合治疗的最大目标剂量均可接受；任何组的 MTD 均未正式确定。不良事件特征与每种个体疗法一致，没有新的安全信号，也没有治疗相关死亡。在疗效子集 (n=72) 中，反应率为 14%，肿瘤缩小率为 41%，1 年 OS 率为 76% (95% CI: 70% 至 81%)。三联疗法的 1 年 OS (79%; 95% CI: 71% 至 86%) 与 tebentafusp 加 durvalumab (74%; 95% CI: 67% 至 80%) 相似。结论 在最大目标剂量下，tebentafusp 与检查点抑制剂联合使用的安全性与