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World File Search System耐受剂量
BI 1810631 作为单药疗法治疗 HER2 异常晚期或转移性实体瘤患者的 I 期开放标签、剂量确认、递增和扩展试验
背景：BI 1810631 是一种人类 HER2 选择性酪氨酸激酶抑制剂，可与野生型和突变型 HER2 受体共价结合，包括外显子 20 插入突变，同时保留 EGFR 信号传导。这项 Ia/Ib 期开放标签非随机研究将确定 BI 1810631 对 HER2 异常阳性实体瘤患者的安全性、最大耐受剂量 (MTD)、药代动力学 (PK)、药效学和初步疗效 (NCT04886804)。患者和方法：在 Ia 期，经组织学/细胞学证实的 HER2 异常阳性晚期/转移性实体瘤患者将以递增剂量每天两次 (BID) 或每天一次 (QD) 口服 BI 1810631。起始剂量为 15 mg BID；在剂量递增委员会确定高于 BI 1810631 估计治疗剂量一个剂量水平的安全后，将开始 QD 方案。剂量递增将持续到确定 MTD/推荐的 II 期剂量和每个方案的首选 Ib 期方案。在 Ib 期中，将首先招募既往接受过 ≥ 1 线全身治疗的 HER2 酪氨酸激酶结构域 (TKD) 突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者，未来可能纳入其他 NSCLC 队列，包括未接受过治疗的患者。主要终点将是基于剂量限制性毒性 (DLT) 数量/具有 DLT 的患者数量的 MTD（Ia 期）和客观反应（Ib 期）。次要终点包括 PK 参数（Ia/Ib 期）；反应持续时间、疾病控制、疾病控制持续时间和无进展生存期（Ib 期）。结论：对于 HER2 突变阳性 NSCLC 患者（包括外显子 20 插入突变），BI 1810631 可能是一种有效且耐受性良好的 EGFR 保留口服治疗药物。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04886804。
瑞士公共评估报告 - Tecartus
1L 一线 2L 二线 ADA 抗药抗体 ADME 吸收、分布、代谢、消除 AE 不良事件 ALL 急性淋巴细胞白血病 ALT 丙氨酸氨基转移酶 AST 天冬氨酸氨基转移酶 API 活性药物成分 ATC 解剖治疗化学分类系统 AUC 血浆浓度-时间曲线下面积 AUC 0-24h 24 小时给药间隔内血浆浓度-时间曲线下面积 CI 置信区间 C max 观察到的最大血浆/血清药物浓度 CR 完全缓解 CRi 完全缓解且血液学不完全恢复 CRS 细胞因子释放综合征 CYP 细胞色素 P450 DDI 药物间相互作用 DOR 缓解持续时间 ECOG 东部肿瘤协作组 EMA 欧洲药品管理局 ERA 环境风险评估 FAS 全分析集 FDA 美国食品药品监督管理局 GLP 良好实验室规范 HPLC 高效液相色谱法 IC/EC 50 半最大浓度抑制/有效浓度 ICH 国际协调会 Ig 免疫球蛋白 INN 国际非专利名称 ITT 意向治疗 LoQ 问题清单 MAH 上市许可持有人 Max 最大 MCL 套细胞淋巴瘤 Min 最小 mITT 改良意向治疗 MRD 最小残留病灶 MRHD 最大推荐人体剂量 MTD 最大耐受剂量 N/A 不适用 NCCN 国家综合癌症网络 NO(A)EL 未观察到（不良）效应水平 OCR 总体完全缓解 ORR 客观缓解率 OS 总体生存期 PBPK 基于生理学的药代动力学 PD 药效动力学 PFS 无进展生存期 PIP 儿科研究计划 (EMA) PK 药代动力学
点击激活的protodrugs-against-cancer-increase-the- ...
单击激活的针对癌症的激活的原始果可以通过局部捕获和激活Kui Wu 1*，Nathan A. Yee 2*，Sangeetha Srinivasan 2，Amir Mahmoodi 2，Amir Mahmoodi 2，Michael Zakhiarian 2，Michael M. Mejia M. Mejiam Roysim Royzen 1* Co firton Sunors Sunors，Sunors Sunors，Sunors Hasthim Sunors inship Sunors，增加了化学疗法的治疗潜力。 Ave.，LS-1136，纽约州奥尔巴尼市12222 2 Shasqi，Inc.，665 3 Rd St.，Suite 501，San Francisco，CA 94107摘要摘要目标癌症治疗的期望目标是实现高肿瘤特异性，具有最小的副作用。 尽管最近进步，但在实践中仍然很难实现，因为大多数方法都依赖于生物标志物或恶性组织和健康组织之间的生理差异，因此仅受益于需要治疗的一部分患者。 为了满足这种未满足的需求，我们引入了针对癌症（CAPAC）平台的点击激活的原始果，该平台能够在体内特定部位（即肿瘤）靶向激活药物。 与抗体（mAb，ADC）和其他靶向方法相比，作用机理基于体内点击化学，因此与肿瘤生物标志物表达或诸如酶活性，pH或氧气水平等因素无关。 该平台由在肿瘤部位注射的四嗪修饰的透明质酸钠基于透明质酸钠的生物聚合物，然后是一种或多种剂量的反式环辛（TCO） - 修饰的细胞毒性原毒性原始剂，并具有系统地给予减弱的活性。 使用了四种突出的细胞毒素（阿霉素，紫杉醇，依托泊酰胺和吉西他滨）的TCO修饰的原始果，突出了CAPAC平台的模块化。增加了化学疗法的治疗潜力。 Ave.，LS-1136，纽约州奥尔巴尼市12222 2 Shasqi，Inc.，665 3 Rd St.，Suite 501，San Francisco，CA 94107摘要摘要目标癌症治疗的期望目标是实现高肿瘤特异性，具有最小的副作用。尽管最近进步，但在实践中仍然很难实现，因为大多数方法都依赖于生物标志物或恶性组织和健康组织之间的生理差异，因此仅受益于需要治疗的一部分患者。为了满足这种未满足的需求，我们引入了针对癌症（CAPAC）平台的点击激活的原始果，该平台能够在体内特定部位（即肿瘤）靶向激活药物。与抗体（mAb，ADC）和其他靶向方法相比，作用机理基于体内点击化学，因此与肿瘤生物标志物表达或诸如酶活性，pH或氧气水平等因素无关。该平台由在肿瘤部位注射的四嗪修饰的透明质酸钠基于透明质酸钠的生物聚合物，然后是一种或多种剂量的反式环辛（TCO） - 修饰的细胞毒性原毒性原始剂，并具有系统地给予减弱的活性。使用了四种突出的细胞毒素（阿霉素，紫杉醇，依托泊酰胺和吉西他滨）的TCO修饰的原始果，突出了CAPAC平台的模块化。在四嗪和TCO之间的逆电子需求型alder反应中，生物聚合物在局部捕获了原始剂，然后直接在肿瘤部位转换为活性药物，从而克服了常规化学疗法的系统性限制或需要对传统靶向靶向治疗的特定生物标记物的需求。在体外评估细胞毒性，溶解度，稳定性和激活使阿霉素的原始糖sqp33成为了体内研究最有前途的候选者。在啮齿动物中的研究表明，单一注射四嗪改性的生物聚合物SQL70有效捕获SQP33原剂剂量的最大耐受剂量的常规阿霉素的最大耐受剂量，其全身性毒性大大降低。
体内实验表明匹伐比星对三阴性乳腺癌的疗效优于阿霉素
三阴性乳腺癌 (TNBC) 对抗雌激素和抗 HER2 疗法无反应，需要使用蒽环类、紫杉烷、环磷酰胺和铂化合物的细胞毒药物组合。多药疗法仅能实现 20-40% 的病理治愈率，这是由于药物耐药性和药物治疗可逆性心脏毒性作用导致的累积剂量限制。需要更安全、更有效的 TNBC 治疗方法才能获得持久的治疗反应。本研究描述了新型蒽环类药物匹伐比星的机制分析及其对人类原发性 TNBC 的体内疗效。匹伐比星直接激活 PKCd，触发快速的线粒体依赖性细胞凋亡，并绕过 P-糖蛋白、Bcl-2、Bcl-X L 和 Bcr-Abl 过度表达引起的耐药性。因此，对于在单层培养和肿瘤球中生长的 MDA-MB-231 和 SUM159 TNBC 细胞系，匹伐比星的细胞毒性比阿霉素更强。在植入 MDA-MB-231 人 TNBC 细胞并用匹伐比星和阿霉素的最大耐受剂量 (MTD) 治疗的原位 NSG 小鼠模型中，对匹伐比星和阿霉素的体内疗效进行了比较。通过数字卡尺测量和测定终点肿瘤重量和体积来监测肿瘤生长。通过识别心室心肌细胞中的微空泡来组织学评估终点心脏毒性。与载体治疗的肿瘤相比，用 MTD 多轮阿霉素治疗的原发性肿瘤未能抑制肿瘤生长。但是，单次 MTD 匹伐比星给药可显著抑制肿瘤生长和肿瘤消退（相对于开始治疗之前的肿瘤体积）。对接受药物和载体治疗的小鼠的心脏进行组织学分析显示，治疗剂量的匹伐比星未产生心肌损伤的证据。这些结果支持开发匹伐比星作为阿霉素更安全、更有效的替代品，用于治疗三阴性乳腺癌以及阿霉素治疗适用的其他恶性肿瘤。
预先剂量还原化疗与免疫疗法协同作用，以优化鳞状细胞肺癌中的化学免疫疗法
抽象背景在最近的临床试验中已证实，将化学疗法（以最大耐受剂量为MTD）与并发免疫疗法（共同称为化学免疫疗法）相结合，共同称为化学免疫疗法，用于治疗鳞状细胞肺癌（SQCLC）。然而，为了提高SQCLC中免疫检查点抑制剂（ICI）的功效，对化学免疫疗法的优化仍有待探索。使用细胞系，合成性免疫能力小鼠模型和患者的外周血单核细胞，以全面探索如何增强异位淋巴样结构（ELSS），并上调抗编量性死亡1（PD-1）/抗抗Ib-pd-ligand-ligand-ligand-l1-ligand-l1-ligand-l1-ligand-l1-l1-ligand-l1-ligand-ligand（pd-ligand-l1-l1-ligand）（ （mabs），因此使SQCLC对ICI更敏感。此外，还表征了优化的分子机制。结果低剂量化学疗法有助于通过磷脂酰肌醇3-激酶/AKT/转录因子核因子Kappa B信号通路增强抗原暴露。改善了激活的树突状细胞（DC）的抗原摄取和表现，从而调用了特定的T细胞反应，导致全身免疫反应和免疫学记忆。反过来，在体内观察到增强的抗肿瘤ELS和PD-1/ PD-L1表达。此外，前期的监测（低剂量和频繁给药）化学疗法扩大了免疫刺激作用的时间窗口，并与抗PD-1/PD-L1 MAB有效协同。相反，当将常规MTD化学疗法与ICIS结合在一起时，这种影响似乎是加性的，而不是协同作用。这种协同作用的可能机制是激活的I型巨噬细胞，DC和细胞毒性CD8 + T细胞的增加，以及维持肠道肠肠菌群的多样性和组成。结论我们首先试图通过研究不同的组合模式来优化SQCLC的化学免疫疗法。与当前临床实践中使用的MTD化学疗法相比，在随后的抗PD-1/PD-L1 MAB治疗中，前期度量化疗的表现更好。这种组合方法值得在其他类型中进行研究
Tak-659 和紫杉醇对患有...的患者进行的 I 期研究
背景：紫杉醇耐药限制了初始临床获益患者的治疗持久性。脾脏酪氨酸激酶 (SYK) 过度表达被认为是一种可能的耐药机制。这项 I 期试验评估了 SYK 抑制剂 TAK-659 联合紫杉醇对晚期紫杉烷难治性实体瘤患者的安全性和初步活性。患者和方法：晚期实体瘤患者在紫杉烷类药物治疗后病情出现进展，在第 1、8 和 15 天静脉输注紫杉醇，并每天口服 TAK-659，每 28 天为一个周期。剂量递增期包括 6 个以不同剂量水平治疗的队列；剂量扩展期包括以最高剂量水平治疗的卵巢癌患者。毒性使用美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准 5.0 版进行分级。使用《实体肿瘤疗效评价标准》1.1 版评估疗效。结果：我们的研究纳入了 49 名患者。未达到最大耐受剂量，但在较高剂量水平下观察到了较高的不良事件发生率。没有治疗相关的死亡。最常见的任何级别的治疗相关不良事件是天冬氨酸氨基转移酶升高（n = 31；63%）、丙氨酸氨基转移酶升高（n = 26；53%）、中性粒细胞计数减少（n = 26；53%）和白细胞计数减少（n = 26；53%）。大多数不良事件为 1 级或 2 级。在 44 名可评估疾病的患者中，12 名（27%）的总体反应最佳为疾病稳定，其中 3 名患者的疾病稳定时间延长，4 名患者（9%）获得部分反应。结论：紫杉醇和 TAK-659 的联合疗法显示出初步活性，可能克服了对紫杉烷类疗法的耐药性，并且在晚期实体瘤患者中具有可耐受的安全性。关键词：I 期试验、紫杉醇、TAK-659
瑞士公共评估报告 - TRUQAP
1L一线2L二线ADA抗药物抗体吸收，分布，新陈代谢，消除AE不良事件ALT ALT丙氨酸氨基转移酶Aspartate aspartate氨基转移酶API API API活性药物活性药物ATC ATC解剖学化学化学分类系统AUCAUD AUCMATION AUCMATIITS AUCMATIITS AUCMATIITS AUCMATION AUCMATION AUCMATIITS AUCMATIITS AUCMATINE AUCMATION AUC AUCMATION AUC AR AUC AR AUC AR AUC AR AUC AR AUC AR AUC AR AR A A AR缩减为4 curve for the 24-hour dosing interval CI Confidence interval C max Maximum observed plasma/serum concentration of drug CYP Cytochrome P450 DDI Drug-drug interaction DOR Duration of response ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EMA European Medicines Agency ERA Environmental risk assessment FDA Food and Drug Administration (USA) GLP Good Laboratory Practice HPLC High-performance liquid chromatography IC/EC 50 Half-maximal抑制/有效集中IC国际协调IG IG免疫球蛋白Inn国际非专有名称ITT意向性对处理的LOQ LOQ列表MAH营销授权持有人最大最小最小最小最小最小MRHD最低MRHD最大最大剂量MTD最大耐受剂量N/A不适用NCCN国有综合癌症网络无适用的稳定性（a）nocessigent and consection no nocessightion nocessightion nocessigent of Arvestion Providest of ARSEVER IDEVER（A）生存效果（A） pharmacokinetics PD Pharmacodynamics PFS Progression-free survival PIP Paediatric Investigation Plan (EMA) PK Pharmacokinetics PopPK Population pharmacokinetics PSP Pediatric study plan (US FDA) RMP Risk management plan SAE Serious adverse event SwissPAR Swiss Public Assessment Report TEAE Treatment-emergent adverse event TPA Federal Act of 15 December 2000 on Medicinal Products and Medical Devices (SR 812.21）2018年9月21日的TPO条例（SR 812.212.21）
CX-072（PACMILIMAB），prodody PD
抽象背景Probody®Therapeics是抗体前药，旨在通过肿瘤相关蛋白酶激活。这种条件激活限制了抗体与肿瘤微环境的结合，从而最大程度地减少了“非肿瘤”毒性。Here, we report the phase 1 data from the first-in-human study of CX-072 (pacmilimab), a Probody immune checkpoint inhibitor directed against programmed death-ligand 1 (PD-L1), in combination with the anti-cytotoxic T-lymphocyte- associated protein 4 (anti-CTLA-4) antibody ipilimumab.方法（n = 27）具有晚期实体瘤（幼稚至PD-L1/程序性细胞死亡蛋白1或CTLA-4抑制剂）的方法。该多中心，开放标签，第1/2期研究（NCT03013491）的1阶段组合治疗剂量降低部分。剂量升级Pacmilimab/ipilimumab遵循标准的3+3设计，并持续到确定最大耐受剂量（MTD）。pacmilimab+ipilimumab每3周静脉内服用四个周期，其次是每2周作为单一疗法进行一次Pacmilimab。主要目标是鉴定剂量限制毒性和MTD的确定。其他终点包括客观响应率（实体瘤的响应评估标准v.1.1）。结果二十七名患者参加了PACMILIMAB（mg/kg）+ipilimumab（mg/kg）剂量 - 降低队列：0.3+3（n = 6）； 1+3（n = 3）; 3+3（n = 3）; 10+3（n = 8）; 10+6（n = 6）;和10+10（n = 1）。MTD和建议的2剂量为PACMILIMAB 10 mg/kg+ipilimumab每3周一次进行3 mg/kg。由于AES，三名患者（11％）停止治疗。限制剂量毒性发生在三名患者中，一名患者为0.3+3剂量水平（3级呼吸困难/肺炎），两种剂量为10+6剂量水平（3级结肠炎，3级，3级增加了天冬氨酸氨基转移酶）。与PACMILIMAB相关的3-4级不良事件（AES）和3-4级与免疫相关的AE分别报告了9例（33％）和6名（22％）患者。总体反应率为19％（95％CI 6.3至38.1），其中一个完整（肛门鳞状细胞癌）和四个部分反应（未知的癌症
瑞士公共评估报告ABECMA
1L一线2L二线ADA抗药物抗体吸收，分布，新陈代谢，消除AE不良事件ALT ALT丙氨酸氨基转移酶Aspartate aspartate氨基转移酶API API API活性药物活性药物ATC ATC解剖学化学化学分类系统AUCAUD AUCMATION AUCMATIITS AUCMATIITS AUCMATIITS AUCMATION AUCMATION AUCMATIITS AUCMATIITS AUCMATINE AUCMATION AUC AUCMATION AUC AR AUC AR AUC AR AUC AR AUC AR AUC AR AUC AR AR A A AR缩减为4 curve for the 24-hour dosing interval CI Confidence interval C max Maximum observed plasma/serum concentration of drug CYP Cytochrome P450 DDI Drug-drug interaction DOR Duration of response ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EMA European Medicines Agency ERA Environmental risk assessment FDA Food and Drug Administration (USA) GLP Good Laboratory Practice HPLC High-performance liquid chromatography IC/EC 50 Half-maximal抑制/有效集中IC国际协调IG IG免疫球蛋白Inn国际非专有名称ITT意向性对处理的LOQ LOQ列表MAH营销授权持有人最大最小最小最小最小最小MRHD最低MRHD最大最大剂量MTD最大耐受剂量N/A不适用NCCN国有综合癌症网络无适用的稳定性（a）nocessigent and consection no nocessightion nocessightion nocessigent of Arvestion Providest of ARSEVER IDEVER（A）生存效果（A） pharmacokinetics PD Pharmacodynamics PFS Progression-free survival PIP Paediatric Investigation Plan (EMA) PK Pharmacokinetics PopPK Population pharmacokinetics PSP Pediatric study plan (US FDA) RMP Risk management plan SAE Serious adverse event SwissPAR Swiss Public Assessment Report TEAE Treatment-emergent adverse event TPA Federal Act of 15 December 2000 on Medicinal Products and Medical Devices (SR 812.21）2018年9月21日的TPO条例（SR 812.212.21）
e001235.full.pdfCX-072（PACMILIMAB），Probody®PD
抽象的背景探针®治疗药是抗体前药，通过肿瘤相关蛋白酶在肿瘤微环境中激活，从而将活性限制为肿瘤微环境并最小化“非肿瘤”毒性。我们报告了CX-072（PACMilimab）的第一研究剂量 - 定量和单药扩展相位数据，这是针对针对编程死亡配体1（PD-L1）的概率检查点抑制剂。该多中心，开放标签研究（NCT03013491）的剂量升级阶段的方法，具有晚期实体瘤的成年人（天真到程序中降临至dephemed-Death-1/pd-l1或细胞毒性T-淋巴细胞毒性T-淋巴细胞4的抗原4抑制剂）与七剂量施用量施用七剂量的抑制作用。每14天静脉注射一次。主要终点是最大耐受剂量（MTD）的安全性和确定。在扩展阶段，患有六种预先指定恶性肿瘤之一（三阴性乳腺癌[TNBC]；肛门鳞状细胞癌[ASCC]；皮肤SCC [CSCC]；未差异降低的多余型肉瘤[UPS]；小肠腺癌[sba]和Thymic thymic [sba]；或高肿瘤突变负担（HTMB）肿瘤。主要终点是客观响应（实体瘤的响应评估标准v.1.1）。结果，未达到30 mg/ kg的剂量达到MTD。根据扩展阶段的药代动力学和药效学发现，选择了10 mg/kg的建议2剂量（RP2D）。参加膨胀阶段的九十八名患者：TNBC（n = 14），ASCC（n = 14），CSCC（n = 14），UPS（n = 20），SBA（n = 14），TET（n = 8）和HTMB肿瘤（n = 14）。在RP2D接受PACMILIMAB的114例患者中，有10例患者（9％），6例患者（5％）的严重TRAES（5％）和由于两名患者的TRARES导致治疗停药（2％）（2％），据报道了与治疗相关的不良事件（TRAES）。≥3级与免疫相关的AE发生在两名患者中（皮疹，心肌炎）。高PD-L1表达（即> 50％的肿瘤比例评分）。在患者中观察到确认的客观反应