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World File Search System耐药
HIV DNA 测序可检测已存档的抗逆转录病毒药物耐药性
以及导致病毒学失败的其他决定因素，包括导致药物暴露不理想的因素。结论：对于接受过治疗且血浆 HIV RNA 受到抑制且需要改变治疗方案的患者，对细胞 HIV DNA 进行测序可以提供有用的补充信息。然而，在解释结果时应小心谨慎。RAM 的存在并不一定是治疗成功的障碍。相反，即使是最敏感的测序技术也无法提供 HIV DNA 档案的全面视图。为了适当地指导治疗决策，必须始终将患者的整体临床和治疗史与耐药性测试的结果一起考虑。需要进行前瞻性对照研究来验证使用细胞 HIV DNA 进行药物耐药性测试的效用。
前馈机械信号回路导致 BRAF 突变型黑色素瘤对针对 MAPK 通路的疗法产生耐药性
$ 共同第一作者 *共同最后作者 连载标题：靶向疗法机械地重新编程黑色素瘤细胞 关键词：黑色素瘤、细胞外基质、YAP、MRTF、靶向疗法、耐药性 利益冲突。作者声明不存在潜在利益冲突。财政支持：这项工作得到了癌症计划框架内的国家健康与医学研究所 (Inserm)、Ligue Contre le Cancer、国家癌症研究所 (INCA_12673)、ARC 基金会、ITMO Cancer Aviesan（国家生命科学与健康联盟、国家生命科学与健康联盟）和法国政府的资金支持（国家研究机构，ANR）通过“未来投资”LABEX SIGNALIFE：计划编号# ANR-11-LABX-0028-01。我们还感谢 Conseil général 06 和 Canceropôle PACA 的财政支持。 RBJ 获得了 ARC 基金会的博士奖学金。 IB 获得了抗癌联盟的博士奖学金。通讯作者：Sophie Tartare-Deckert tartare@unice.fr 和 Marcel Deckert deckert@unice.fr，Inserm UMR1065/C3M，151 Route de Ginestière BP2 3194，F-06204 Nice cedex 3。
从组蛋白“改变”到耐药性和治疗
恶性黑色素瘤是最致命的皮肤癌。它起源于黑色素细胞，也可能出现在身体的其他部位。早期诊断和适当的医疗护理可为患者提供良好的预后，超过 95% 的患者可获得长达 5 年的生存率。然而，转移性黑色素瘤患者的长期生存率仅为 5%。事实上，恶性黑色素瘤以其对大多数当前疗法的强烈抵抗而闻名，其特征是遗传和表观遗传变异。在皮肤黑色素瘤 (CM) 中，遗传变异与耐药性有关，但这种耐药性的主要原因似乎是非遗传性的，细胞亚群中的转录程序发生了变化。这种变化可以适应并逃避靶向治疗和免疫治疗的细胞毒性作用，从而导致复发。由于表观遗传变化本质上是可逆的，因此它们越来越成为癌症研究的焦点，旨在通过当前疗法预防或逆转耐药性。因此，表观遗传治疗领域是临床前和临床研究最活跃的领域之一，许多类别的表观遗传药物的效果正在接受研究。本文，我们回顾了多种表观遗传改变，主要是皮肤和葡萄膜黑色素瘤中的组蛋白改变和染色质重塑，为该领域的进一步研究提供了机会，并提供了专门控制这些改变的线索。我们还讨论了如何利用表观遗传失调为患者带来临床益处，这些疗法的局限性，以及通过组合表观遗传和传统治疗方法探索这种潜力的最新数据。
气回细菌对抗生素的耐药性和乳酸的有效性
引言该细菌在几种鱼类（Cyprinus carpio L.）在内的几种鱼类的幸福感和生产力中起着重要作用，因此被认为是养鱼场的主要疾病来源。出血性败血病和溃疡病是气动作引起的许多健康问题中的两个，它们在这些细菌中脱颖而出（Pereira，2023年）。治疗细菌感染的一个挑战是气动细菌表现出的抗生素耐药性，由于它们在养鱼中的广泛使用而被观察到了（Semwal等，2023; Aljoburi等，2024）。作为抵消有害菌株并维持健康鱼类的一种策略，乳酸菌（LAB）表现出很大的希望。这些微生物具有改善鱼类健康并保护其免受细菌疾病的潜力（Amador等，2023； Dewi等，2023）。正在探索几种治疗方法，以防止可能损害鱼类健康的气管菌株的传播（Van，2015； Jumma，2024）。在鱼类水产养殖中预防疾病的一种广泛接受的方法是使用实验室益生菌，例如乳酸杆菌。（Kuley等，2021; al-Shammari，2024）。这项研究的目的是评估乳杆菌CFS
工程耐药的NK细胞疗法
同种异体细胞免疫疗法（将健康供体的免疫细胞注入患者中）由于其成本效益，可伸缩性和点播可用性而有可能彻底改变癌症治疗。然而，同种异体细胞的免疫原性和有限的持久性仍然是实现这些疗法持续和稳健的抗肿瘤反应的重要障碍。一种解决同种异细胞免疫原性的常见策略是HLA分子的遗传基因敲除，这是向T细胞呈现抗原的表面蛋白，这有效地消除了T细胞介导的排斥反应。然而，这些HLA分子的丢失通过缺失自然识别而被宿主自然杀手（NK）细胞触发了排斥。因此，有必要将靶向NK细胞的免疫调节策略与HLA敲除，以便充分保护同种异体细胞免受宿主免疫系统的影响。在本次研讨会中，我首先证明，敲除免疫突触中的关键粘附配体，特别是ICAM-1和CD58，广泛保护了同种异体IPSC衍生的NK细胞免受宿主NK细胞介导的抑制的抑制。然后，我将讨论如何将这种方法扩展到Adapt NK细胞平台，这是一种高度细胞毒性的，由体内扩展的原发性NK细胞平台，该平台有助于进入临床试验。在这种情况下，我通过将基于microRNA的SHRNA掺入嵌合抗原受体（CAR）质粒中，开发了一种单发方法来敲击粘附配体敲低，从而可以同时增强适应性NK细胞功能和对异常的耐药性。我将通过概述我对未来实验室的愿景来结束研讨会，我的目标是将我在NK细胞工程中的专业知识与我的生物材料背景相结合，以开发下一代NK细胞疗法，以治疗实体瘤和免疫介导的疾病。
坏邻居：纤维化基质是黑色素瘤对靶向治疗产生耐药性的新因素
摘要：目前转移性皮肤黑色素瘤的治疗方法包括免疫疗法和针对丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路关键分子的药物，该通路通常由 BRAF 驱动突变激活。转移性 BRAF 突变黑色素瘤患者的整体反应对于结合 BRAF 和丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK) 抑制剂的疗法更好。然而，大多数最初对疗法有反应的患者在数月内就会产生耐药性。获得性对靶向疗法的耐药性可能是由于黑色素瘤细胞中的其他基因改变以及通常与转录重编程和去分化细胞状态相关的非遗传事件。在第二种情况下，有可能识别由靶向疗法诱导的促纤维化反应，这些反应有助于改变黑色素瘤肿瘤微环境。已证实多种恶性肿瘤（包括乳腺癌和胰腺癌）的慢性纤维化与癌症之间存在密切的相互关系。在此背景下，纤维化对黑色素瘤药物适应性和治疗耐药性的贡献正在迅速显现。在这篇综述中，我们总结了最近的证据，强调了药物暴露和耐药黑色素瘤中纤维化疾病的特征，包括细胞外基质重塑增加、肌动蛋白细胞骨架可塑性增强、对机械线索的高度敏感性以及炎症微环境的建立。我们还讨论了几种潜在的治疗方案，用于操纵这种纤维化样反应来对抗耐药性和侵袭性黑色素瘤。
三阴性乳腺癌异质性建模揭示了一种可克服原发性耐药性的新型组合疗法
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种高度侵袭性的乳腺癌亚型，其特征是显著的分子异质性。目前，尚无有效的药物靶点和先进的人类疾病临床前模型。在这里，我们生成了一种独特的乳腺肿瘤小鼠模型（MMTV-R26 Met 小鼠），该模型由野生型 MET 受体表达的细微增加驱动。MMTV-R26 Met 小鼠会自发形成排他性 TNBC 肿瘤，重现患者对治疗的原发性耐药性。MMTV-R26 Met 肿瘤的蛋白质组学分析和机器学习方法表明，该模型忠实地重现了人类 TNBC 的肿瘤间异质性。进一步的信号网络分析突出了潜在的药物靶点，其中 WEE1 和 BCL-XL 的共同靶向协同杀死 TNBC 细胞并有效诱导肿瘤消退。从机制上看，BCL-XL 抑制加剧了 TNBC 细胞对 WEE1 功能的依赖，导致组蛋白 H3 和磷酸化 S 33 RPA32 上调、RRM2 下调、细胞周期扰动、有丝分裂灾难和细胞凋亡。本研究介绍了一种独特、强大的小鼠模型，用于研究 TNBC 的形成和进化、其异质性以及确定有效的治疗靶点。
研究细菌及其病毒如何帮助我们找到解决抗生素耐药性问题的解决方案？
Tracy的实验室正在使用各种技术研究细菌包膜与抗生素耐药性之间的关系。“我们在细菌遗传学上做了很多工作，”特雷西说。“这涉及寻找具有抗生素耐药性的突变细菌，并研究了哪些基因已突变以及它们如何修饰包膜。”该团队还使用生物信息学和基因组测序技术，涉及比较许多细菌突变体的基因组并使用计算工具来了解遗传突变如何影响其特征。“与此同时，我们使用了许多分子生物学技术，” Tracy说。“一旦我们确定了感兴趣的基因，我们就可以设计特定的突变并将其引入细菌染色体中，以了解它们如何影响抗性。”
精准医疗方法克服头颈癌治疗耐药性
头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 是全球第六大癌症。尽管采用了包括手术切除、放射治疗和辅助化疗在内的多模式积极治疗方法，但超过一半的 HNSCC 患者在治疗后会出现局部区域或远处复发。在免疫疗法出现之前，全身化疗曾被用作标准的一线治疗方案，联合使用顺铂或卡铂加 5-氟尿嘧啶加西妥昔单抗 (抗 EFGR 抗体)。不幸的是，HNSCC 患者通常会获得治疗耐药性，这通常会导致局部和远处失败。尽管我们对 HNSCC 生物学有了更好的了解，但目前还没有其他分子靶向药物被批准用于治疗 HNSCC。在这篇综述中，我们概述了目前在 HNSCC 中使用的治疗策略的耐药机制，讨论了克服这些耐药性的联合治疗策略，并总结了目前正在早期和晚期临床试验中评估的治疗方案。
pten neddylation加剧了乳腺癌中CDK4/6抑制剂的耐药性
该版本的版权持有人于2025年1月18日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.08.06.606911 doi：Biorxiv Preprint