1肾脏肺病学院,肾脏病和透析单元,助理命运贝尼弗拉特利·萨科,意大利米兰的命运贝内弗拉特利医院,2个生物医学科学和人类肿瘤学系,巴里大学。 Moro', Bari, Italy, 3 Division of Medical Oncology, AOU Consorziale Policlinico di Bari, Bari, 4 Nephrology and Dialysis Unit, ASST Cremona, Cremona, 5 Italy, Division of Translational Oncology, IRCCS Istituti Clinici Scientifici Maugeri, Pavia, Italy, 6 Department of Clinical and Biomedical Sciences “ Luigi Sacco”,米兰大学,意大利米兰大学,7肾脏病和透析单位,助理Fatebenefratelli Sacco,意大利米兰,坎帕尼亚大学转化医学科学系8号。 vanvitelli',那不勒斯,意大利和9 Biogem Research Institute,Ariano Irpino,意大利1肾脏肺病学院,肾脏病和透析单元,助理命运贝尼弗拉特利·萨科,意大利米兰的命运贝内弗拉特利医院,2个生物医学科学和人类肿瘤学系,巴里大学。Moro', Bari, Italy, 3 Division of Medical Oncology, AOU Consorziale Policlinico di Bari, Bari, 4 Nephrology and Dialysis Unit, ASST Cremona, Cremona, 5 Italy, Division of Translational Oncology, IRCCS Istituti Clinici Scientifici Maugeri, Pavia, Italy, 6 Department of Clinical and Biomedical Sciences “ Luigi Sacco”,米兰大学,意大利米兰大学,7肾脏病和透析单位,助理Fatebenefratelli Sacco,意大利米兰,坎帕尼亚大学转化医学科学系8号。vanvitelli',那不勒斯,意大利和9 Biogem Research Institute,Ariano Irpino,意大利
摘要。– 目的:揭示 miRNA-1246 通过结合 CX-CR4 并下调其水平影响 RCC 增殖和迁移能力的作用。患者和方法:测定 40 例 RCC 组织和邻近正常组织中 miRNA-1246 和 CXCR4 的相对水平。通过双荧光素酶报告基因检测确认 miRNA-1246 和 CXCR4 之间的结合关系。评估 miRNA-1246 和 CXCR4 调节的 RCC 增殖和迁移能力。结果:miRNA-1246 在 RCC 组织和细胞系中下调。过表达 miRNA-1246 会减弱 786-O 和 769-P 细胞的增殖和迁移能力。 CXCR4 是 miRNA-1246 的直接靶点,其水平受 miRNA-1246 负向调控。CXCR4 的沉默可抑制肾细胞癌的增殖和迁移。结论:MiRNA-1246 通过下调 CXCR4 来减弱肾细胞癌的增殖和迁移能力。MiRNA-1246/CXCR4 轴可能是肾细胞癌的潜在治疗靶点。
肾细胞癌(RCC)是男性和女性中最常见的肿瘤之一,分别占恶性肿瘤的 5% 和 3%(1)。大约 75% 的 RCC 患者患有局限性疾病。RCC 对化疗和放疗具有很强的抵抗力,手术仍然是目前治疗局限性 RCC 的标准方法(2,3)。然而,大约 30–50% 的中高危 RCC 患者在手术切除原发肿瘤后会发展为转移性 RCC(4)。在诊断时,大约 30% 的病例已处于局部晚期或发生转移。近年来,分子靶向治疗提高了转移性 RCC 患者的总体生存率(5)。然而,由于对靶向药物的抵抗力,长期预后仍然很差。辅助治疗的确定是 RCC 尚未满足的需求。因此,彻底揭示癌症的分子机制对于开发有效的 RCC 疗法至关重要。
透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 是肾细胞癌 (RCC) 的主要类型,常与冯·希佩尔·林道 (VHL) 基因的缺失或突变、糖脂代谢增强以及肿瘤微环境的异质性有关。RCC 细胞中的 VHL 改变导致缺氧诱导因子及其下游靶点血管内皮生长因子的激活,以及多种细胞死亡途径的重编程和代谢无力,包括铁死亡,这与靶向治疗或免疫治疗有关。生物代谢物 (如铁和脂质) 的变化支持铁死亡作为 RCC 的潜在治疗策略,而铁代谢和铁死亡调控已在许多研究中被作为抗 RCC 剂进行研究,并且各种铁死亡相关分子已被证明与 ccRCC 的转移和预后有关。例如,谷胱甘肽过氧化物酶4和谷氨酰胺酶抑制剂可以抑制嘧啶合成并增加VHL缺陷型RCC细胞中的活性氧水平。此外,经历铁死亡的肿瘤细胞释放的损伤相关分子模式也介导抗肿瘤免疫,免疫治疗可以通过铁死亡与靶向治疗或放疗产生协同作用。然而,诱导铁死亡不仅可以抑制癌症,而且由于其对抗癌免疫的潜在负面影响,还会促进癌症发展。因此,铁死亡和各种肿瘤微环境相关分子可能在RCC的发展和治疗过程中共同发生,进一步了解铁死亡的相互作用、核心靶点和相关药物可能为RCC治疗提供新的联合用药策略。本文我们总结了关于铁死亡和RCC的关键基因和化合物,以展望未来的治疗策略并为通过铁死亡克服RCC耐药性提供足够的信息。
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简单总结:肾癌在普通人群中更为常见,并且与发病率和早期死亡有关。最常见的肾癌形式是透明细胞肾细胞癌。值得庆幸的是,现在有多种新的治疗方法可用于转移性疾病患者,这些治疗方法正在改善患者的生活。然而,新药和新治疗类型的数量给治疗计划带来了一定程度的复杂性。我们回顾了转移性疾病领域中关于新诊断的转移性透明细胞肾细胞癌患者治疗的最新数据。这些治疗包括手术、放疗和全身疗法。目前的全身疗法包括激活免疫系统以靶向癌细胞的药物和靶向癌细胞生长和存活能力的小分子药物。
1 里尔大学,法国国立科学研究院,法国国家健康与医学研究院,里尔临床医学院,UMR9020-U1277—CANTHER—癌症异质性可塑性和治疗耐药性,F-59000 里尔,法国;marine.goujon@univ-lille.fr (MG);justine.woszczyk@gmail.com (JW);kelliii@hotmail.fr (KG);thomas.sw@hotmail.fr (TS);sandy.fellah@univ-lille.fr (SF);jeanbaptiste.gibier@chru-lille.fr (J.-BG);isabelle.vanseuningen@inserm.fr (IVS);romain.larrue@univ-lille.fr (RL);christelle.cauffiez@univ-lille.fr (CC);viviane.gnemmi@chru-lille.fr (VG); sebastien.aubert@chru-lille.fr (SA); nicolas.pottier@univ-lille.fr (NP) 2 CHU Lille, Service d'Anatomo-Pathologie, F-59000 Lille, France 3 CHU Lille, Service de Toxicologie et Génopathies, F-59000 Lille, France * 通讯地址:michael.perrais@inserm.fr;电话:+33-3-20-29-88-62 † 这些作者对这项工作做出了同样的贡献。
1 梅德韦 NHS 基金会肿瘤内科系,吉林汉姆 ME7 5NY,英国;aruni.ghose1@gmail.com(AG);elisabet.sanchez@nhs.net(ES)2 伦敦国王学院生命科学与医学院、癌症与制药科学学院,斯特兰德,伦敦 WC2R 2LS,英国 3 肯特大学肯特梅德韦医学院,坎特伯雷 CT2 7LX,英国 4 AELIA 组织,9th Km Thessaloniki–Thermi,57001 塞萨洛尼基,希腊 5 格林威治大学科学学院、工程与科学学院,查塔姆海事 ME4 4TB,英国;p.devo2@greenwich.ac.uk(PD);caigoodall@greenwich.ac.uk(ICAG); svovsepian@greenwich.ac.uk (SVO) 6 坎特伯雷基督教会大学工程、技术与设计学院,坎特伯雷 CT1 1QU,英国;k.sirlantiz@kent.ac.uk 7 巴兹癌症中心,巴兹健康 NHS 信托,伦敦 EC1A 7BE,英国 8 弗农山癌症中心,东北赫特福德郡 NHS 信托,诺斯伍德 HA6 2RN,英国 9 免疫肿瘤学临床网络,伦敦,英国 10 肿瘤生物学中心,巴兹癌症研究所,英国癌症研究中心巴兹中心,伦敦玛丽女王大学,伦敦 EC1M 6BQ,英国;s.shinde@smd22.qmul.ac.uk 11 梅德韦 NHS 基金会信托泌尿外科,吉林汉姆 ME7 5NY,英国; vpapadoster@gmail.com 12 古斯塔夫鲁西研究所肿瘤内科,94805 Villejuif,法国; elie.rassy@hotmail.com * 通讯:stergios.boussios@nhs.net
摘要:肾细胞癌 (RCC) 经常在手术切除后复发或转移。依维莫司是一种 mTOR 抑制剂,被用作二线治疗,但 RCC 对依维莫司的反应不足。二甲双胍是一种抗糖尿病药物;最近的报告表明它在各种癌症中都具有抗癌作用,并且已知它与其他药物具有协同作用。我们研究了联合使用依维莫司和二甲双胍作为 RCC 有效治疗的可能性。与单独使用每种药物治疗的 RCC 细胞相比,用两种药物联合治疗的 RCC 细胞显示出显著抑制细胞活力、细胞迁移和侵袭,并增加细胞凋亡。在异种移植模型中也证实了抗癌协同作用。用于确定联合治疗潜在机制的转录组分析表明,联合治疗下调了线粒体融合基因,上调了线粒体裂变基因。使用 LysoTracker、LysoSensor 和 JC-1 染色观察了联合治疗后线粒体动力学的变化。总之,依维莫司和二甲双胍的组合通过破坏线粒体动力学抑制了 RCC 的生长。因此,我们认为二甲双胍和依维莫司的联合治疗会破坏 RCC 中的线粒体动力学,这可能是 RCC 治疗的一种新策略。
摘要 转移性透明细胞肾细胞癌 (mccRCC) 的治疗模式在最近几十年发生了巨大变化。从细胞因子、白细胞介素 2 和干扰素 α 到酪氨酸激酶抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂,在过去十年中,免疫检查点抑制剂组合已成为 mccRCC 的一线治疗。这些组合是根据大型 III 期临床试验的结果而批准的,所有试验均使用舒尼替尼作为对照。这些试验包括 CheckMate214(伊匹木单抗加纳武单抗)、KEYNOTE 426(帕博利珠单抗加阿昔替尼)、JAVELIN Renal 101(阿维鲁单抗加阿昔替尼)、CheckMate 9ER(纳武单抗加卡博替尼)和 CLEAR 研究(仑伐替尼和帕博利珠单抗)。这些研究的结果为 mccRCC 的新治疗方法树立了里程碑。目前,针对 mccRCC 患者的治疗方案范围不断扩大,有多种一线治疗方案可供选择,这也意味着治疗医生需要仔细考虑每种方案,平衡临床因素、经济考虑因素,并权衡每种药物的毒性特征,然后才能为每位患者确定最佳治疗方案。我们通过本综述详细描述了每种一线治疗方案,以帮助决策过程。关键词:肾细胞癌;转移性 RCC;免疫疗法;新治疗靶点。