XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System胞吞
针对内吞吸收和循环途径的小分子
在过去的几年中，越来越多的研究强调了细胞内运输在细胞生理学中的关键作用。在连接内吞系统的不同运输路线中，内化（胞吞作用）和循环（胞吞循环）途径被发现是确保组织特定环境中的细胞感知、细胞间通讯、细胞分裂和集体细胞迁移的基础。内吞运输途径的失调始终与多种人类疾病有关，包括癌症和神经退行性疾病。为了抑制与疾病发生和进展有关的特定细胞内运输途径，人们付出了巨大的努力来寻找具有适合体内给药的药理特性的小分子抑制剂。在这里，我们回顾了最常用的药物和最近发现的能够阻断内吞作用和内吞循环途径的小分子。我们通过强调此类药理抑制剂的靶标特异性、分子亲和力、生物活性和在体外和体内实验模型中的功效来表征它们。
通过靶向 LXR 信号的表面工程脂质纳米粒子增强 CAR 巨噬细胞的胞吐作用
清除死亡细胞或胞吞作用是解决炎症不可或缺的一部分。然而，动脉粥样硬化斑块的炎症微环境经常影响凋亡细胞和驻留吞噬细胞的生物学，导致胞吞作用功能障碍。为了解决这个问题，开发了一种嵌合抗原受体 (CAR) 巨噬细胞，它可以靶向和吞噬表达 CD47 的抗吞噬凋亡细胞。在正常和炎症情况下，CAR 巨噬细胞表现出相当于抗体阻断的活性。CAR 巨噬细胞的表面用针对肝脏 X 受体通路的活性氧 (ROS) 响应性治疗性纳米颗粒进行修饰，以提高其细胞效应活性。CAR 和纳米颗粒工程激活脂质通量泵的结合增强了细胞碎片清除并减少了炎症。进一步表明，未分化的 CAR-M 可以在微制造的血管系统内迁移。研究还表明，我们的 CAR 巨噬细胞可以充当嵌合开关受体 (CSR)，以抵抗免疫抑制炎症环境。开发的平台有可能为下一代心血管疾病疗法的进步做出贡献，进一步的研究包括体内实验。
内溶酶体靶向纳米颗粒递送抗病毒疗法治疗冠状病毒感染
SARS-CoV-2 可通过胞吞吸收感染细胞，该过程可通过抑制溶酶体蛋白酶来靶向。然而，临床上这种治疗病毒感染的方法结果好坏参半，一些研究详细介绍了羟氯喹的口服方案，并伴有明显的脱靶毒性。我们认为，以细胞器为靶点的方法可以避免毒性，同时增加药物在靶点的浓度。本文我们描述了一种溶酶体靶向、载有甲氟喹的聚（甘油单硬脂酸酯-共-ε-己内酯）纳米颗粒 (MFQ-NP)，可通过吸入方式进行肺部输送。在 COVID-19 细胞模型中，甲氟喹是一种比羟氯喹更有效的病毒胞吞抑制剂。 MFQ-NPs 的毒性小于分子甲氟喹，直径为 100-150 纳米，表面带负电荷，有利于通过内吞作用吸收，从而抑制溶酶体蛋白酶。MFQ-NPs 可抑制小鼠 MHV-A59 和人类 OC43 冠状病毒模型系统中的冠状病毒感染，并抑制人类肺上皮模型中的 SARS-CoV-2-WA1 及其 Omicron 变体。这项研究表明，细胞器靶向递送是抑制病毒感染的有效方法。
内溶酶体靶向纳米颗粒递送抗病毒药物治疗冠状病毒感染
SARS-CoV-2 可通过胞吞吸收感染细胞，这一过程可通过抑制溶酶体蛋白酶来靶向。然而，临床上这种方法对羟氯喹口服方案效果不佳，因为脱靶效应伴有显著毒性。我们认为，以细胞器为靶点的方法可以避免毒性，同时增加靶点处的药物浓度。本文我们描述了一种溶酶体靶向、载有甲氟喹的聚（甘油单硬脂酸酯-共-ε-己内酯）纳米颗粒 (MFQ-NP)，可通过吸入方式进行肺部输送。在 COVID-19 细胞模型中，甲氟喹是一种比羟氯喹更有效的病毒胞吞抑制剂。 MFQ-NPs 的毒性小于分子甲氟喹，直径为 100-150 纳米，表面带负电荷，有利于通过内吞作用吸收，从而抑制溶酶体蛋白酶。MFQ-NPs 可抑制小鼠 MHV-A59 和人类 OC43 冠状病毒模型系统中的冠状病毒感染，并抑制人类肺上皮模型中的 SARS-CoV-2-WA1 及其 Omicron 变体。这项研究表明，细胞器靶向递送是抑制病毒感染的有效方法。
用于将寡核苷酸递送至中枢神经系统的纳米载体
摘要：纳米粒子中寡核苷酸与外部结合或结合到基质中，可用于基因编辑或调节中枢神经系统中的基因表达。这些纳米载体通常针对神经元或神经胶质细胞的转染进行了优化。它们还可以促进跨脑内皮的转胞吞作用以绕过血脑屏障。本综述研究了纳米载体及其寡核苷酸货物的不同配方，以及它们进入大脑并调节基因表达或疾病的能力。纳米载体的大小对于确定从血浆中清除的速率以及内皮细胞转胞吞作用的细胞内途径至关重要。表面电荷对于确定其如何与内皮和靶细胞相互作用很重要。寡核苷酸的结构影响其稳定性和降解速率，而纳米载体的化学配方主要控制货物释放的位置和速率。由于人类和动物疾病模型在解剖学上存在很大差异，因此，要想在人类身上成功进行寡核苷酸基因治疗，需要鞘内注射。在动物模型中，在纳米载体上进行脑室内或静脉内注射寡核苷酸已经取得了一些进展。然而，要想让大量的纳米载体穿过人类的血脑屏障，可能需要靶向内皮溶质载体或囊泡运输系统。
巨噬细胞介导的肿瘤细胞吞噬作用
巨噬细胞是肿瘤微环境中最丰富的非恶性细胞之一，在介导肿瘤免疫中起着关键作用。作为重要的先天免疫细胞，巨噬细胞具有吞噬肿瘤细胞和呈递肿瘤特异性抗原以诱导适应性抗肿瘤免疫的潜力，这导致人们对以巨噬细胞吞噬作用为目标的癌症免疫治疗的兴趣日益浓厚。然而，活肿瘤细胞已经进化到通过大量表达抗吞噬分子（如 CD47）来逃避巨噬细胞的吞噬作用。此外，巨噬细胞还能快速识别和吞噬肿瘤微环境中的凋亡细胞（胞吞作用），从而抑制炎症反应并促进肿瘤细胞的免疫逃逸。因此，通过阻断活肿瘤细胞上的抗吞噬信号或抑制肿瘤胞吞作用来干预巨噬细胞吞噬作用为癌症免疫疗法的开发提供了一种有希望的策略。本文首先总结了巨噬细胞介导的肿瘤细胞吞噬作用的调节，然后概述了针对巨噬细胞吞噬作用的抗肿瘤疗法开发策略。鉴于传统疗法（例如单克隆抗体、小分子抑制剂）给药可能产生的脱靶效应，我们强调了纳米医学在巨噬细胞吞噬作用干预方面的机会。
独家发言人访谈 Iosif Pediaditakis 副......
我对受体介导的转胞吞作用和肽穿梭机日益增长的兴趣尤其感到鼓舞，它们使用转铁蛋白受体等天然运输机制来更有效、更有选择地将药物输送到 BBB。作为这些进步的补充，器官芯片和 iPSC 衍生模型的开发至关重要。这些模型帮助我们更好地模拟人类 BBB 生理和病理，为我们提供了研究药物输送和疗效急需的受控环境。这一点尤其重要，因为当 BBB 靶向疗法因模型不足而在临床试验中失败时，通常会浪费时间和资源。
酶替代疗法：当前的挑战和通过细胞外囊泡输送药物的前景
组织靶向：为了对大多数疾病状况提供有效治疗，到达中枢神经系统 (CNS) 是 ERT 的主要挑战之一。事实上，静脉输注的重组酶无法穿过血脑屏障 (BBB) 进入 CNS [13] 。用于 ERT 的重组酶等大极性分子很难穿过 BBB [14] ，而通过与针对脑内皮受体（例如胰岛素或转铁蛋白受体）的单克隆抗体融合而显示出增加脑内皮细胞转胞吞作用的酶目前正在进行 MPS 的临床研究 [15] 。ERT 仅被临床批准用于治疗极少数疾病 [表 1]。对于临床批准的 ERT，主要靶向是外周部位。一旦进入循环，施用的酶的半衰期很短。施用的重组酶大部分分布到内脏器官 [5,6] 。
生物材料介导的癌症免疫治疗基因编辑方法
图 1：与常见非病毒载体相关的体内非病毒基因传递主要障碍示意图。当装载的传递载体通过体循环时，它们会遇到许多解剖障碍，包括上皮/内皮衬里和细胞外基质 (ECM)。此外，该区域的专业吞噬细胞负责胶体清除，限制了载体直接作用于靶细胞的能力。同样，蛋白质（即核酸酶）存在于血液和 ECM 中以降解暴露的核酸。最终，穿过细胞质膜是整个生物材料基因转染的关键限速步骤。由于核酸通常不能不受保护地穿过膜，因此物理手段或主动细胞摄取机制（胞吞作用、胞饮作用、吞噬作用、融合）是必要的。然后，内体逃逸、核酸从载体中释放以及运输/易位等细胞内步骤对于成功转染必不可少。
针对靶向药物的工程外泌体
1981年，Trams等。 通过透射电子显微镜发现了一组直径为40-1000 nm的囊泡样结构[1]。 后来，Johnstone等。 在网状细胞成熟过程中鉴定出类似囊泡样的结构，并通过以100,000×g的超速离心为90分钟将这些膜结合的囊泡从绵羊网状细胞中分离出来。 首次将这些囊泡样结构命名为外泌体[2，3]。 但是，当时，外泌体的发现并没有得到太多的关注，因为这些囊泡被认为仅仅是从成熟的红细胞中浪费的产物。 这些囊泡直到最近才被表征为膜结合的细胞外囊泡，在细胞膜与细胞内多囊体（MVBS）融合后通过胞吞作用释放出来[4，5]。 外泌体现在在所有体液和组织中都广泛发现，包括血液[6]，尿液[7]，母乳[8]，羊膜/滑膜/腹水液[9]，唾液[10]和脂肪组织[11]。 越来越多的类型的1981年，Trams等。通过透射电子显微镜发现了一组直径为40-1000 nm的囊泡样结构[1]。后来，Johnstone等。在网状细胞成熟过程中鉴定出类似囊泡样的结构，并通过以100,000×g的超速离心为90分钟将这些膜结合的囊泡从绵羊网状细胞中分离出来。首次将这些囊泡样结构命名为外泌体[2，3]。但是，当时，外泌体的发现并没有得到太多的关注，因为这些囊泡被认为仅仅是从成熟的红细胞中浪费的产物。这些囊泡直到最近才被表征为膜结合的细胞外囊泡，在细胞膜与细胞内多囊体（MVBS）融合后通过胞吞作用释放出来[4，5]。外泌体现在在所有体液和组织中都广泛发现，包括血液[6]，尿液[7]，母乳[8]，羊膜/滑膜/腹水液[9]，唾液[10]和脂肪组织[11]。越来越多的类型的