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World File Search System胞质溶胶
Raf激酶抑制剂对肿瘤转移的调控...
摘要 针对转移信号通路（例如受体酪氨酸激酶 (RTK) 触发的通路）的靶向治疗在预防肿瘤进展方面具有良好的前景。然而，基于 RTK 的靶向治疗经常遭受耐药性，因为多种生长因子受体共同表达可能会引发补偿性次级信号传导和治疗后获得性突变。一种替代策略是操纵 RTK 信号的常见负调节剂。其中，Raf 激酶抑制蛋白 (RKIP) 是本文的重点。RKIP 可以与 Raf-1 结合，从而抑制下游丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 级联。RKIP 还负向调节其他转移信号分子，包括 NF- κ B、STAT3 和 NOTCH1。一般而言，RKIP 通过结合和阻断上述通路上游关键分子的活性来实现此任务。一种新的 RKIP 相关信号传导涉及活性氧 (ROS)。在我们最近的报告中，我们发现 PKC δ 介导的 ROS 生成可能通过肿瘤启动子 12-O-十四烷酰-佛波醇-13-乙酸酯引发的 HSP60 氧化来干扰 RKIP 与热休克蛋白 60 (HSP60)/MAPK 复合物的结合。RKIP 的离开可能在两个方面影响下游 MAPK。一是触发与 MAPK 偶联的 HSP60 从 Mt→胞质溶胶转位。二是改变 HSP60 的构象，有利于胞质溶胶中上游激酶更有效地激活相关的 MAPK。值得研究的是，能够产生 ROS 的各种 RTK 是否可以通过以相同的方式影响 RKIP 来驱动转移信号。
网络药理学研究藏药大理治疗呼吸系统疾病的潜在机制
尼古丁等。细胞成分（图5B）主要涉及I-κB/NF-κB复合物、胞质溶胶、核质和细胞核。分子功能（图5C）主要集中在同源蛋白结合、转录因子结合、转录调控区DNA结合、RNA聚合酶II远端增强子序列特异性DNA结合、蛋白质同源二聚化活性、染色质结合、转录因子活性、序列特异性DNA结合、蛋白质异源二聚化活性。结果提示ALI/ARDS涉及体内多个生物学过程，RAM可能通过调控这些生物学过程在ALI/ARDS的治疗中发挥作用。总结出排名前20的生物学过程和所有的细胞成分及分子功能，以供直观分析。
MUC1-C：许多肿瘤的唯一目标
自保罗·埃里希（Paul Ehrlich）描述抗体20的特性时，已经提出了“魔力” 20的概念已有100多年了。然而，直到1975年，在1975年杂交瘤技术开发后，治疗潜在的抗体才开始解锁，这使科学家和临床医生能够按需开发和分离大量特定的克隆抗体21。从那时起，单克隆抗体逐渐进入了从事靶向癌症免疫疗法的临床医生的武器库。迄今为止，已经开发了和测试了几种抗体，现在通常在诊所中使用。可以设计抗体，以特异性结合目标肿瘤细胞上存在的抗原，同时保留健康的组织，然后通过多种机制攻击它们。一种机制之一是使用细胞毒性药物（毒素）诱导靶细胞的细胞死亡。抗体与细胞毒性药物（毒素）偶联以形成ADC（抗体药物结合物）。与在肿瘤细胞表面表达的抗原结合后，ADC被内化，并将细胞毒性药物直接释放到胞质溶胶中，从而导致细胞死亡（图1）。这种策略允许在保留其他原本邪恶的副作用的健康组织的同时优先杀死肿瘤细胞。
微生物传感器ELMO1和NOD2之间的串扰形状肠道免疫反应
抽象的微生物传感器在维持细胞同构体中起着至关重要的作用。我们的知识仅限于微生物感测如何帮助差异免疫反应及其与炎症保守病的联系。最近我们已经证实，胞质溶胶中存在的ELMO1（吞噬和细胞运动蛋白-1）参与病原体感应，吞噬和肠炎。在这里，我们表明ELMO1与另一个传感器NOD2（含核苷酸结合寡聚结构域2）相互作用，该蛋白2识别细菌细胞壁成分Muramyl二肽（MDP）。NOD2的多态性与克罗恩病（CD）发病机理有关。有趣的是，我们发现ELMO1和突变体Nod2（L1007F）的过表达无法清除与CD相关的粘附侵入性大肠杆菌（AIEC -LF82）。使用ELMO1和NOD2 KO小鼠的肠源性单层（EDMS）评估ELMO1-NOD2相互作用在上皮细胞中的功能意义。随后，我们还评估了ELMO1或NOD2或两者两者耗尽的J774巨噬细胞中的免疫反应。用AIEC -LF82的鼠EDM感染在ELMO1 -KO，NOD2 KO EDMS和ELMO1 KO EDMS中显示出更高的细菌载荷，并用NOD2抑制剂处理。鼠巨噬细胞细胞表明，ELMO1和NOD2的下调与细菌清除受损有关，细菌清除率与减少促炎性细胞因子和活性氧相关。我们的结果表明，肠道感染和炎症性疾病中微生物传感器之间的串扰影响细菌负荷和疾病发病机理的命运。
对抗细胞内病原体：宿主细胞靶向药物输送
由各种细胞内病原体（如病毒、某些细菌、真菌和原生动物寄生虫）引起的传染病是全世界的主要健康威胁。特别是结核分枝杆菌、疟原虫和艾滋病毒（分别是结核病 (TB)、疟疾和艾滋病的病原体），感染了超过四分之一的世界人口，每年导致超过 200 万人死亡 [1–3]。此外，许多其他细胞内病原体如利什曼原虫、肠道沙门氏菌、单核细胞增生李斯特菌、脑膜炎奈瑟菌、沙眼衣原体和病毒也表现出严重的健康风险。另外，人们越来越认识到，许多被认为是细胞外的细菌也可以在细胞内繁殖或存活 [4]。细胞内病原体可以利用各种逃逸机制避免被宿主免疫系统消灭，并可以建立持续性感染 [5]。由于药物无法有效转运到宿主细胞，因此这些疾病的治疗具有挑战性。这些感染通常需要较长时间使用高剂量的抗菌剂进行治疗，这可能会伴有严重的副作用和产生耐药性的风险。为了克服这些挑战，需要制定策略来确保治疗化合物能够到达目标部位。许多微生物都开发出成功的策略来入侵宿主，同时逃避宿主的免疫力。令人惊讶的是，几种病原体选择了一种极端的环境来生存：单核吞噬细胞 [5 , 6] 。基于此，针对大多数细胞内病原体的药物输送的一个关键目标是单核吞噬细胞。单核吞噬细胞系统 (MPS) 的细胞，例如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞，是抗菌防御最有效的细胞类型。在某些情况下，中性粒细胞、成纤维细胞或上皮细胞也可以作为细胞内病原体的栖息地。大多数胞内细菌仍留在宿主细胞的内吞或吞噬泡中，它们会重新编程以提供理想的生存环境，而其他细菌则进入胞质溶胶 [4, 5]。为了到达细胞内病原体的储存器，已经开发出各种纳米载体。聚合物纳米颗粒、纳米胶囊、胶束、树枝状聚合物、纳米凝胶、脂质体、固体脂质纳米颗粒、无机纳米载体等被引入作为有前途的药物递送系统。抗菌剂可以通过物理封装、吸附或化学结合的方式加载到纳米载体中。与游离药物相比，纳米载体系统的主要优势是提高生物利用度、保护包埋药物免于失活、控制药物释放、减少给药剂量以及因此减少相关的毒副作用和给药频率。重要的是，使用纳米载体，可以通过被动积累或使用特定配体主动靶向来靶向宿主细胞或感染部位 [7、8]。由于这些细胞对吞噬细胞颗粒具有天然倾向，因此通过纳米载体被动靶向 MPS 中的宿主细胞是一种突出的选择。此外，可以通过改变纳米载体的尺寸、电荷、刚性或形状等特性来增强 MPS 的吸收。调理作用也促进了 MPS 的吞噬作用。纳米载体在 MPS 中快速积累对抗细胞内病原体是一个优势，而
从 COVID-19 疫苗推广中吸取的教训
由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 全球大流行给个人和社会带来了巨大的社会和经济成本。对于疫苗研究而言，COVID-19 大流行是科学上令人兴奋的时期，合作成果令人瞩目，被称为医学界的登月，并强调疫苗对全球公共卫生保健的重要性。疫苗有助于减少死亡和重症，这是无可争辩的。大流行为测试和比较不同的 COVID-19 疫苗平台 (Frederiksen 等人，2020 年) 提供了一个独特的机会，这些疫苗平台的开发和批准速度空前。尽管 COVID-19 大流行尚未结束，但我们正在超越紧急响应，适应与病毒共存，同时正在制定应对 SARS-CoV-2 持久威胁的策略。现在是时候反思我们从 COVID-19 疫苗推广中学到的东西，以及疫苗接种领域必须解决的重大挑战。下面介绍了一些最重要的挑战。在开发 COVID-19 疫苗的竞赛中，mRNA 疫苗成为领跑者（Pardi 等人，2018 年；Wadhwa 等人，2020 年；Dolgin，2021 年）。两种不同的 mRNA 疫苗，即 Comirnaty ®（辉瑞/BioNTech，美国纽约市）和 Spikevax ®（Moderna，美国马萨诸塞州剑桥），被证明具有高度安全性和有效性（Polack 等人，2020 年；El Sahly 等人，2021 年），并且在 SARS-CoV-2 完整基因组测序后不到 1 年就获得了大规模疫苗接种的紧急批准（Zhou 等人，2020 年；Zhu 等人，2020 年）。这一前所未有的快速开发时间可归因于：1) 政府、制造商和监管机构之间非常有效的合作，2) 这种疫苗类型相对于传统疫苗平台的独特优势（Hogan 和 Pardi，2022 年）。生物信息学用于快速设计抗原编码的mRNA，对于COVID-19疫苗，该设计基于SARS-CoV-2基因组序列（Zhou等人，2020年；Zhu等人，2020年）和先前针对中东呼吸综合征冠状病毒的疫苗开发经验（Pallesen等人，2017年）。COVID-19 mRNA疫苗含有核苷修饰的mRNA，该mRNA编码融合前稳定的SARS-CoV-2刺突（S）蛋白，封装在脂质纳米颗粒（LNP）中。LPN保护mRNA免于降解并将其运送到细胞胞质溶胶，在那里原位翻译成蛋白质抗原，随后诱导保护性免疫反应。LNP设计基于为药物Onpattro®（Alnylam®Pharmaceuticals，美国马萨诸塞州剑桥）中使用的短干扰RNA的全身性肝脏靶向而开发的LNP技术，该药物于 2018 年获批用于治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的多发性神经病（Adams 等人，2018 年；Akinc 等人，2019 年）。迄今为止，已接种了超过 10 亿剂 COVID-19 mRNA 疫苗，并且 mRNA 疫苗平台已被证实具有高效、安全、开发速度快和用途广泛的特点，因为当出现新的病毒变体时，它很容易用新抗原进行升级（Chaudhary 等人，2021 年），并且可以迅速扩大规模进行大规模生产。这