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World File Search System胞饮作用
2022; 12(3): 1321-1332. doi: 10.7150/thno.67889 综述 利用巨胞饮作用将药物输送到 KRAS 突变癌症中
KRAS 突变是与癌症相关的最常见基因突变之一，约占所有肿瘤的 25%，尤其是胰腺癌、肺癌和结直肠癌。突变型 KRAS 长期以来被认为是一种无法用药的靶点，多年来阻碍了直接针对 KRAS 的进展，而利用 KRAS 突变细胞转变的代谢行为将药物靶向递送到细胞中可能提供另一种机会。巨胞饮作用是一种非选择性液相内吞途径，研究发现巨胞饮作用是 KRAS 驱动肿瘤的一种代谢特征，在从细胞外液中获取营养物质方面发挥着关键作用。通过巨胞饮作用，KRAS 突变癌细胞可以吸收各种药物递送系统，利用巨胞饮作用将治疗剂递送到 KRAS 突变肿瘤细胞内正在成为一种新的药物递送方法。在本文中，我们总结了研究 KRAS 突变诱导的巨胞饮作用的癌症生物学研究，回顾了利用巨胞饮作用增强进行 KRAS 突变癌细胞选择性药物输送的最新研究，并讨论了该策略的潜在机会、挑战和陷阱。
如何利用不同的内吞途径选择性地将抗癌药物输送到癌细胞而非健康细胞
大胞饮作用是癌细胞的标志之一，而大多数健康细胞都不具有大胞饮作用。6-8 研究发现，特定形状的纳米粒子可以显示出癌细胞对大胞饮作用途径的偏好。9 例如，我们 3 和其他人 10 已经证明，与短或长纳米棒和纳米球相比，尺寸为 180 nm 60 nm 的介孔二氧化硅纳米棒通过大胞饮作用途径被吸收的数量更多。重要的是，这些研究是在没有任何药物输送的情况下进行的。此外，大胞饮作用途径最近作为实现核药物输送的一种策略引起了人们的关注。7,11-17 有人认为大胞饮作用可导致高比率的内体和溶酶体逃逸，18,19 因此对于有效地向细胞输送药物至关重要。 20 结合这两个概念，开发仅通过内吞作用进入细胞的载药纳米粒子不仅可以成为一种针对癌细胞而非健康细胞的手段，还可以用来指导药物在细胞中的释放位置。在本研究中，我们展示了如何使用纳米棒将抗癌药物输送到癌细胞的细胞核，以便在健康乳腺细胞存在的情况下选择性地杀死癌细胞，这在以前没有报道过。内吞化学抑制剂被广泛用于研究纳米粒子的吸收途径。5 通常在添加纳米粒子之前用抑制剂预处理细胞。然后将纳米粒子进入抑制剂处理的细胞的吸收与进入细胞的吸收进行比较
靶向药物输送系统的综合回顾
毛细血管的结构在不同的器官组织中有所不同。它由一层内皮细胞组成，内皮细胞通过细胞内连接在一起。根据内皮层和基底膜的形态和连续性，毛细血管分为 [1] 连续、[2] 有孔、[3] 正弦。连续毛细血管很常见，广泛分布于体内，具有紧密的内皮间连接和不间断的基底膜。有孔毛细血管的内皮间间隙为 20-80nm。正弦毛细血管的内皮间间隙为 150nm。根据组织或器官的不同，基底膜在肝脏外不存在，或在脾脏和骨髓外不连续地存在。大分子可以通过被动过程（例如非特异性液相跨毛细血管胞饮作用和通过内皮连接间隙或孔隙）或受体介导的运输系统穿过正常内皮。肺等器官具有非常大的表面积，因此总渗透性也相对较大，因此外渗率较高，这取决于电荷、形状、大小、HLB 和大分子的特性。脑内皮是最坚固的
生物材料介导的癌症免疫治疗基因编辑方法
图 1：与常见非病毒载体相关的体内非病毒基因传递主要障碍示意图。当装载的传递载体通过体循环时，它们会遇到许多解剖障碍，包括上皮/内皮衬里和细胞外基质 (ECM)。此外，该区域的专业吞噬细胞负责胶体清除，限制了载体直接作用于靶细胞的能力。同样，蛋白质（即核酸酶）存在于血液和 ECM 中以降解暴露的核酸。最终，穿过细胞质膜是整个生物材料基因转染的关键限速步骤。由于核酸通常不能不受保护地穿过膜，因此物理手段或主动细胞摄取机制（胞吞作用、胞饮作用、吞噬作用、融合）是必要的。然后，内体逃逸、核酸从载体中释放以及运输/易位等细胞内步骤对于成功转染必不可少。
针对癌症中的甲羟戊酸通路
甲羟戊酸合成抑制剂他汀类药物是胆固醇管理和心血管健康的主要治疗药物。三十年的研究发现，甲羟戊酸途径在支持肿瘤发生的许多细胞过程中起着支持作用，最近发现的是巨胞饮作用。他汀类药物敏感性的多种机制的核心是对一种甲羟戊酸途径输出的获得性依赖，即蛋白质香叶基香叶基化。新的化学异戊烯化探针和新型香叶基香叶基转移酶的发现有望加深我们对他汀类药物作用机制的理解。此外，对他汀类药物的选择和饮食香叶基香叶醇的反作用的洞察突出了我们应该如何在临床上评估他汀类药物。最后，合理的组合策略预示着他汀类药物将如何进入肿瘤学工具箱。
CAPG 是埃博拉病毒感染所必需的，它通过控制病毒从受感染细胞中流出
摘要：埃博拉病毒 (EBOV) 的复制依赖于肌动蛋白的功能，尤其是在通过巨胞饮作用进入细胞和病毒从细胞中释放时。此前，参与肌动蛋白成核的主要肌动蛋白调节因子，如 Rac1 和 Arp2/3，在这两个步骤中都发挥着重要作用。然而，在成核的下游，需要许多其他细胞因子来控制肌动蛋白动力学。这些如何调节 EBOV 感染仍不清楚。在这里，我们确定了肌动蛋白调节蛋白 CAPG 对 EBOV 复制很重要。值得注意的是，敲低 CAPG 特异性地抑制了病毒的传染性和感染性颗粒的产量。基于细胞的机制分析表明，从受感染的细胞中产生病毒需要 CAPG。邻近连接和裂解绿色荧光蛋白重建试验表明，CAPG 与 VP40 紧密结合，这种结合是通过 CAPG 的 S1 结构域介导的。总体而言，CAPG 是一种新型宿主因子，通过将肌动蛋白丝稳定性与病毒从细胞中排出相连接来调节 EBOV 感染。
ssDNA 纳米管用于选择性靶向胶质母细胞瘤并输送阿霉素以提高生存率
有效治疗胶质母细胞瘤仍然是一项艰巨的挑战。治疗药物开发的主要障碍之一是它们无法穿过血脑肿瘤屏障 (BBTB)。局部给药是一种替代方法，但在缺乏靶标选择性的情况下仍可能产生毒性。在这里，我们展示了由 ssDNA 两亲分子自组装形成的纳米管在血清和核酸酶中是稳定的。双侧脑注射后，纳米管在肿瘤中比在正常脑中更易保留，并通过清道夫受体结合和巨胞饮作用被胶质母细胞瘤细胞吸收。静脉注射后，它们穿过 BBTB 并内化到胶质母细胞瘤细胞中。在微小残留疾病模型中，局部给药阿霉素在脾脏和肝脏中显示出毒性迹象。相反，通过纳米管输送阿霉素不会引起全身毒性，并提高小鼠的存活率。我们的结果表明，ssDNA 纳米管是一种很有前途的胶质母细胞瘤药物输送载体。
原创研究叶酸和聚乙二醇化脂肪族聚酯纳米粒子用于靶向抗癌药物输送
目的：使用化疗药物对抗癌症伴随着高毒性，因为它们无法区分癌细胞和正常细胞。因此，癌症治疗研究的重点是将药物靶向输送到癌细胞。在这里，我们报告了一项体外研究，研究了叶酸-聚乙二醇-聚琥珀酸丙二醇酯纳米颗粒 (FA-PPSu-PEG-NPs) 作为载体在乳腺癌和宫颈癌细胞系中靶向输送抗癌药物紫杉醇。方法：通过体外药物释放研究和细胞毒性测定对载紫杉醇的 FA-PPSu-PEG-NPs 进行表征。通过活细胞成像监测不同癌细胞系中 NPs 的细胞摄取和内化机制。检查了这些细胞系中叶酸受体-α (FOLR1) 的表达，并通过游离叶酸竞争研究了 FOLR1 介导的 FA-PPSu-PEG-NPs 的特定进入。使用其他内吞途径的抑制剂，还研究了替代的、不依赖 FOLR1 的 NPs 摄取途径。结果：载有紫杉醇的 PPSu-PEG-NPs 的药物释放实验表明，紫杉醇的释放时间延长了数天。在癌细胞系中监测到，载有紫杉醇的 PPSu-PEG-NPs 的细胞毒性与游离药物相似。用游离紫杉醇或载有紫杉醇的 PPSu-PEG-NPs 处理的细胞的活体成像显示微管蛋白特异性细胞周期停滞，动力学相似。叶酸结合的 NPs (FA-PPSu-PEG-NPs) 靶向 FOLR1 受体，如游离叶酸竞争 FA-PPSu-PEG-NPs 细胞摄取所示，在一些测试的细胞系中。然而，由于 FOLR1 在癌细胞系中的表达差异，以及不同细胞类型所使用的不同内吞途径之间的内在差异，也使用了其他纳米粒子进入细胞的机制，揭示了依赖于动力蛋白的内吞作用和大胞饮作用途径至少部分介导 FA-PPSu-PEG NPs 进入细胞。结论：我们的数据证明载紫杉醇的 FA-PPSu-PEG-NPs 可用于靶向递送药物，FA-PPSu-PEG-NPs 可用作其他抗癌药物的载体，并且它们的细胞摄取是通过 FOLR1 受体特异性内吞作用和大胞饮作用的组合介导的。探索不同的细胞摄取机制可以提高治疗效果或减少抗癌药物的剂量。关键词：叶酸-PPSu-PEG 共聚物、纳米粒子、药物输送、紫杉醇、靶向化疗、乳腺癌